Электронный научный журнал Современные проблемы науки и образования ISSN 2070-7428 Перечень ВАК ИФ РИНЦ 0, 737

Поражение жкт при ревматоидном артрите

Одной из наиболее серьезных проблем современной гастроэнтерологии являются воспалительные заболевания кишечника. ВЗК, а именно неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, характеризуются неспецифическим иммунным воспалением стенки кишки — поверхностным при НЯК и трансмуральным при БК. НЯК — хроническое заболевание, при котором диффузное воспаление, локализованное в пределах слизистой оболочки (СО), поражает только толстую кишку на разном протяжении, в то время как при БК в патологический процесс вовлекаются любые органы пищеварительного тракта — от полости рта до анального канала [25].

На данный момент ВЗК считаются полиэтиологичными заболеваниями с генетической предрасположенностью. Представление об аутоиммунном характере ВЗК получило новое развитие благодаря сведениям о том, что комменсальная микрофлора и продукты ее жизнедеятельности служат в качестве аутоантигенов, а развитие воспаления происходит за счет потери толерантности к веществам нормальной кишечной флоры, которые обычно безвредны [16]. Частота нарушений микробиоты при ВЗК достигает 66-93% [5, 17]. Аутоиммунизация, а также высокая концентрация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) свидетельствует о селективной утрате иммунологической толерантности, что в конечном итоге приводит к интенсивному воспалительному процессу [14].

В пораженном участке пищеварительного канала при БК выявляется трансмуральная лимфоцитарная, нейтрофильная, макрофагальная инфильтрация с очаговой лимфоидной гиперплазией (фолликулы) и фиброзированием всех слоев кишечной стенки. Характерным (30-60%) для БК также является обнаружение в подслизистом слое эпителиоидных гранулем, содержащие гигантские клетки Пирогова — Лангханса. Их наличие является достоверным гистологическим критерием болезни Крона [3, 8].

В то время в слизистой оболочке (СО) толстой кишки больных НЯК и БК в значительном количестве содержатся долго живущие IgG-продуцирующие плазматические клетки, а также полиморфноядерные лейкоциты, которые продуцируют большое количество металлопротеиназ (ММП), вызывающих деструкцию внеклеточного матрикса и базальных мембран [5, 15].

Характерный гистологический признак НЯК- образование между криптами слизистой оболочки микроабсцессов, так называемых «крипт-абсцессов», представляющими собой скопление полиморфноядерный лейкоцитов [9].

Макрофаги также являются одним из основных клеточных элементов воспалительного инфильтрата при ВЗК. Первые происходят из циркулирующих моноцитов, составляют 30-40% присутствующих в слизистой оболочке (СО) кишки макрофагов, развивают и поддерживают хронический воспалительный процесс в толстой кишке [5].

Воспалительный инфильтрат кишечной стенки при НЯК и БК представлен теми клетками (преимущественно нейтрофилами и моноцитами), которые мигрировали сюда из периферического кровотока.Воспаление СО приводит к нарушению равновесия цитокинов, что и определяет особенности течения ВЗК [24].

Изменения цитокиновой регуляции заключаются в увеличении продукции воспалительных цитокинов, прежде всего ФНО-α, а также интерлейкинов-1, -6, -8, -12 при снижении противовоспалительных интерлейкинов-4, -10, -11, а также выраженном дисбалансе регуляторных цитокинов ИЛ-2, -5. Одним из наиболее активных цитокинов с провоспалительным действием является ФНО-α, который вместе с ИФ-гамма и ИЛ-1 опосредует ответы замедленной гиперчувствительности и активацию макрофагов, что приводит к формированию гранулем при БК [18, 21].

При воспалении этот цитокин стимулирует Th1-хелперы и макрофаги, индуцирует системные реакции острой фазы с повышенным синтезом ИЛ-1, -2, -6, -8. Если повышение ИЛ-2 обеспечивает аутокринную стимуляцию Т-лимфоцитарной пролиферации и стимулирует рост В-лимфоцитов, функциональную активность естественных киллеров, приводит к активации макрофагов, а значит клональной пролиферации и дифференцировки лимфоцитов [4], то ИЛ-8 стимулирует хемотаксис и вызывает активацию Т-лимфоцитов с образованием кислородных радикалов и высвобождением лизосомальных ферментов [2, 6].

Ревматоидный артрит (РА) относится к группе заболеваний, для которых характерна поляризация иммунного ответа по Т-хелперному иммунному ответу 1 типа, проявляющаяся гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, таких какИЛ-6 и ФНО-α [13, 20].

Самые ранние проявления РА — воспаление и окклюзия мелких сосудов синовиальной оболочки. Имеются данные о роли при РА бессимптомной инфекции мочевыводящих путей, вызванной Proteus. Ряд зарубежных учёных, таких как Rashid T., Ebringer A., McGuckin M.A. считают, что у генетически предрасположенных лиц причинный микроб может инициировать заболевание, с последующей выработкой антимикробных и перекрестных аутоантител, которые связываются с антигенами и повреждают ткани путем активации системы комплемента и выработки воспалительными клетками цитотоксических продуктов [22].

Суть патологического процесса при РА составляет системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку суставов [12].

В синовиальной ткани отмечается увеличение числа синовиоцитов типа А (клетки, напоминающие макрофаги) и В (клетки, напоминающие фибробласты), инфильтрация иммунными и воспалительными клетками (макрофаги, Т- и В-лимфоциты, плазматические и дендритные клетки), образование фолликулов, состоящих из лимфоидных клеток, которые напоминают ростковые центры лимфатических углов. Ранний признак ревматоидного синовита — образование новых сосудов (ангиогенез или неоваскуляризация) [10].

В синовиальной жидкости нейтрофилов содержится больше, чем лимфоцитов. Образующиеся в ней иммунные комплексы активируют комплемент; при этом выделяются анафилатоксины и факторы хемотаксиса, которые вызывают адгезию лейкоцитов к эндотелию посткапиллярных венул. Активируют комплемент и ИЛ-1, ФНО-α и лейкотриен В4, секретируемые макрофагами синовиальной оболочки. Наряду с этим ФНО-α, С5а, лейкотриен В4 и ИЛ-8, гистамин и простагландин Е2 способствуют выходу нейтрофилов из сосудистого русла в синовиальную жидкость. Попадая в синовиальную жидкость, нейтрофилы поглощают иммунные комплексы, что приводит к выбросу свободных радикалов кислорода и других веществ, усиливающих воспалительную реакцию [19].

Взаимодействия клеток считают важным фактором развития РА. Межклеточные взаимодействия регулируют цитокины, которые продуцируют в частности и активированные клетки синовиальной оболочки. Вероятно, эти цитокины стимулируют воспалительную реакцию в синовиальной оболочке, выход клеток и медиаторов воспаления в синовиальную жидкость, пролиферацию синовиоцитов, участвуют в разрушении хряща и кости и развитии внесуставных проявлений ревматоидного артрита [11].

Группу цитокинов с провоспалительным действием составляют интерлейкины (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и др., ФНО-a, интерферон-гамма (ИФ-g). К противовоспалительным и регуляторным цитокинам относятся ИЛ- 10, ИЛ-11, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1ра), трансформирующий ростовой фактор-b (ТРФ-b) [23].

Из всего многообразия провоспалительных цитокинов особого внимания заслуживает ФНО-α. Кроме макрофагов, его синтезируют разные типы клеток — Т-хелперы 1-го типа, клетки эндотелия, но моноциты/макрофаги, безусловно, являются его основным источником. Недаром его считают одним из ключевых в процессе воспаления при РА, болезни Крона и других аутоиммунных заболеваниях. ФНО-α же определяет экспрессию адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, в результате чего усиливается приток фагоцитов в очаг воспаления [11].

Значительный процент больных РА, а именно 80%, имеют антитела (IgM и IgG), большей частью определяемый как ревматоидный фактор (РФ). Антитела аккумулируются в синовиальной оболочке и активируют комплемент в синовиальной жидкости. Поглощение РФ макрофагами и нейтрофилами, что цитологически определяется как наличие фагоцитов, стимулирует образование цитокинов и высвобождение протеолитических ферментов, усиливающих воспаление. РФ является одним из прогностических маркёров деструктивного поражения суставов [7].

Из всего вышеперечисленного следует, что в патогенезе ВЗК и РА прослеживается много схожих звеньев: общность иммунных участников воспаления и форм их взаимодействия, клеточного состава воспалительного инфильтрата кишечной стенки и синовиальной оболочки суставов, гиперпродукция провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-α, а также гиперпродукция антител, а именно IgG. Зачастую при ВЗК имеется и суставной синдром, равно как и при РА может быть поражение кишечника. Иногда на первый план выходят кишечные проявления аутоиммунных процессов или, наоборот, суставной синдром маскирует кишечную патологию, т.е. речь уже идёт об общности клинического проявления ВЗК и ревматоидного артрита [1].

Из всего вышеперечисленного следует, что дальнейшее изучение функциональной активности клеток крови, в частности нейтрофилов и моноцитов, которые принимают непосредственное участие в развитии воспалительных реакций и являются основными составляющими воспалительных инфильтратов кишечной стенки и синовиальной оболочки при ВЗК и ревматоидном артрите, поможет глубже раскрыть вопросы их патогенеза.

Рецензенты:

Полунина О.С., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней Педиатрического факультета ГБОУ ВПО «АстраханскийГМУ» Минздрава России, г. Астрахань;

Попов Е.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой поликлинического дела и скорой медицинской помощи, проректор по учебно-воспитательной работе ГБОУ ВПО «Астраханский ГМУ», г. Астрахань.

www.science-education.ru

Поражение жкт при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое системное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита с возможным развитием полиорганного поражения и тяжелых осложнений. Развитие множественных системных проявлений определяет тяжесть и неблагоприятный прогноз заболевания [3].

Патология органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выявляется у 13-62% страдающих РА больных [12] и занимает важное место среди внесуставных проявлений этого заболевания [3]. Изучению поражений гастродуоденальной зоны при РА посвящены многие работы [1, 2, 11].

Патология кишечника при РА рассматривается в литературе с точки зрения побочных эффектов базисной терапии [5, 8]. Менее изученными остаются функциональные и структурные особенности при разной активности заболевания, не установлена их роль в поддержании аутоиммунного системного воспаления. Широко обсуждается роль биогенных аминов и пептидных гормонов, вырабатываемых диффузной эндокринной системой (ДЭС) в регуляции моторики, всасывания в ЖКТ, ноцицепции, трофики тканей и индукции воспалительного процесса. Изучению концентрации нейропептидов при РА в синовиальной оболочке и плазме крови посвящены некоторые работы [7, 10], количественная плотность компонентов ДЭС слизистой оболочки кишечника при РА и взаимосвязь с активностью аутоиммунного процесса не исследовалась.

Не изученной остается роль патологии кишечника при РА. Изменения в кишечнике могут быть следствием в развитии и проявлении иммунного воспаления и могут быть индуктором патологического процесса, в ходе которого организм сенсибилизируется к компонентам аутофлоры. Микроэкология кишечника оказывает существенное влияние на гомеостаз, принимая непосредственное участие в формировании иммунного ответа. Опубликованы данные, что у пациентов с РА имеются дефектные циркулирующие Т-клетки (Тreg) [13 ], наблюдается повышенный титр Th17-клеток в плазме и синовиальной жидкости [9, 14], роль и значение которых изучается. Не исключено, что дисрегуляторные и дисбиотические расстройства кишечника могут привести к нарушению иммунной толерантности, являясь одним из пусковых механизмов системного ответа.

Цель исследования: провести анализ клинико-морфологического и иммунологического значений патологии толстой кишки при ревматоидном артрите.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 110 пациентов c РА. Средний возраст обследованных — 51,4 ± 16,5 лет, средняя длительность заболевания — 6,9 ± 6,7 мес. Женщины составили 84% наблюдавшихся. Контрольная группа — 25 практически здоровых лиц в возрасте 38,5 ± 4,3 лет (женщины — 60%, мужчины — 40%).

Критерии включения пациентов в исследование: лица обоего пола в возрасте 18-60 лет, страдающие РА в стадии прогрессирования; информированное согласие пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии.

Критерии исключения из исследования: тяжелая сопутствующая патология внутренних органов с функциональной недостаточностью, наличие которых может повлиять на результаты исследования (высокий риск кардиологических осложнений — ИБС (> III ФК), сердечная недостаточность (> 2 ст.), инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе в течение предыдущего года жизни, сахарный диабет, опухоли любой локализации); наличие воспалительных заболеваний кишечника, дивертикулярной болезни; паразитарные инвазии и инфекции желудочно-кишечного тракта; проведение антицитокиновой терапии в анамнезе; факт приема антибиотиков и антицитокининовых препаратов в течение ближайших 3 месяцев; отказ больного от обследования.

Диагноз РА устанавливался в соответствии с критериями ACR/EULAR (2010) [6]. Общая активность РА и функциональный класс (ФК) регистрировались в соответствии с классификацией РА, принятой на пленуме Ассоциации ревматологов России в 2007 г. Количественная оценка активности РА проводилась с использованием индекса DAS 28 (Disease Activity Score).

В работе использованы методы диагностики дисбактериоза кишечника согласно Отраслевому Стандарту «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003, утвержден Приказом МЗ РФ № 231 от 09.06.2003). Вывод о наличии истинного дисбактериоза делали на основании 2-х повторных исследований, проведенных с интервалом 2-5 дней. Идентификацию ЦМВ в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки проводили методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием тест-систем (Dako).

Материал для гистологического исследования забирали при колоноскопии прицельно из слизистой оболочки ректосигмоидного отдела кишечника. Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилин-эозином. При определении активности воспалительных изменений слизистой оболочки кишечника использовали критерии, предложенные A.M. Ногаллером. Для идентификации колоноцитов, иммунопозитивных к субстации Р и ВИП, применяли иммуногистохимический и морфометрический методы.

Статистическую обработку результатов производили в пакете компьютерных программ «Excel» и «Statistica» 7.0.

Исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития РФ.

Результаты исследования и их обсуждение

Группы больных разделили с учетом индекса активности DAS 28. Группы пациентов не различались по полу, возрасту, длительности заболевания, наличию ревматоидного фактора, антицитруллиновых антител. Большинство больных были серопозитивны по РФ (> 70%), с IV стадией РА (по Steinbroker) и умеренной активностью заболевания по DAS 28 (45%).

Давность заболевания РА колебалась в пределах от 1 года до 40 лет, в среднем — 8,83 ± 0,75 года. Длительность заболевания до 5 лет имела место у 38 (34,5%) больных; 26 (23,7%) пациентов страдали РА от 6 до 10 лет; 46 (41,8%) пациентов — 11 лет и более, из них 13 (11,8%) — более 20 лет.

У значительной части обследуемых (53,6%) отмечалось непрерывно рецидивирующее течение болезни в течение года — два, три и более, чаще в осенне-зимний период. У 37,3% больных РА рецидивы заболевания фиксировали 1 раз в год; более редкие обострения (1 раз в 2-3 года) регистрировали у 9,1% пациентов. В момент настоящего обострения длительность рецидива составила у 70 пациентов (63,6%) до 2-х месяцев, у 40 пациентов (36,4%) — более 2-х месяцев.

Все пациенты с РА получали базисные противоспалительные препараты (БПВП) (сульфасалазин, метотрексат); для коррекции обострения нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) и глюкокортикоиды (ГК).

У большинства пациентов с РА выявлена соматическая патология. Среди сопутствующих преобладала патология сердечно-сосудистой системы (40,9% случаев), реже — заболевания мочеполовой (10%), дыхательной (3,6%) и нервной систем (7,3%). Для выявления патологии толстой кишки предложена разработанная нами анкета.

Наиболее частыми симптомами кишечной дисфункции у больных РА были абдоминальная боль в околопупочной или левой подвздошной областях (52,1 и 80,6% пациентов), нарушения функции кишечника в виде диареи (45,8-71% пациентов), реже — запоров (27,1-29% пациентов). Обращала на себя внимание значительная частота не только субъективно ощущаемой боли по ходу кишечника, но и болезненность, выявляемая при пальпации в левой подвздошной и параумбиликальной областях (табл. 1).

Для больных с системными проявлениями РА типичными были симптомы интоксикации: анорексия — у 16,7-37,1%, слабость — у 33,3-64,5%, тошнота — у 31,3-61,3%.

Таблица 1 Симптомы кишечной дисфункции у пациентов с ревматоидным артритом в зависимости от величины индекса DAS 28

www.fundamental-research.ru

Взаимосвязь между активностью ревматоидного артрита и патогенетическим вариантом анемии, осложняющим его течение

Резюме. Цель исследования — изучение взаимосвязи между активностью ревматоидного артрита (РА) и патогенетическим вариантом анемии, осложняющим его течение. Под наблюдением находились 57 пациентов с РА, у которых выявлена анемия. У 42 (73,7%) из них (1-я группа) выявлена железодефицитная анемия (ЖДА), у 15 (26,3%) — анемия хронического заболевания (АХЗ) (2-я группа). Все больные принимали метотрексат в средней дозе 11,25±3,75 мг/нед в сочетании с фоли­евой кислотой. Стероидные гормоны периодически получал 41 (71,9%) пациент в средней дозе 19,6±8,2 мг/сут (в пересчете на преднизолон). Для оценки течения РА использовали 66/68 суставной счет, визуально-­аналоговые шкалы и опросники, определяли рентгенологическую стадию заболевания и его активность. Результаты исследования показали, что у пациентов с более длительным течением и высокой активностью РА, а также тяжелым поражением суставов чаще развивается ЖДА, а при более легкой степени заболевания — АХЗ.

ВВЕДЕНИЕ

Анемия, развивающаяся у 30–70% больных с ревматоидным артритом (РА), может быть системным внесуставным проявлением хронического воспалительного процесса либо следствием проводимой терапии (Коваленко В.М. та співавт., 2010). Она сопровождается гипоксией тканей и, с одной стороны, приводит к повреждению различных органов и систем, а с другой — к ухудшению течения основного заболевания. При этом чаще всего диа­гностируются железодефицитная (ЖДА) — в 36–48,4% (Nikolaisen C. et al., 2008) и анемия хронического заболевания (АХЗ) — в 25–64% случаев (Doyle M.K. et al., 2008). Однако вопрос, почему в одних случаях развивается ЖДА, а в других АХЗ, по-прежнему остается открытым.

Ранее нами установлено (Калинкина Н.В. и соавт., 2010), что у пациентов со сниженным уровнем гемоглобина наблюдается более высокая активность РА и низкое качество жизни по сравнению с больными без анемии. В связи с этим мы предположили, что особенности течения РА могут оказать влияние и на развитие того или иного патогенетического варианта анемии.

Цель исследования — изучение взаимосвязи между активностью РА и патогенетическим вариантом анемии, осложняющим его течение.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находились 57 пациентов (56 женщин и 1 мужчина, средний возраст — 47±11 лет) с РА, у которых была выявлена анемия (ВОЗ, 2001). Все больные принимали метотрексат в средней дозе 11,25±3,75 мг/нед в сочетании с фолиевой кислотой. Стероидные гормоны периодически получал 41 (71,9%) пациент в средней дозе 19,6±8,2 мг/сут (в пересчете на преднизолон). Нестероидные противовоспалительные препараты принимали эпизодически по требованию.

Патогенетический вариант анемии определяли по уровню ферритина: при его значениях менее 15 нг/мл диагностировали ЖДА, более — АХЗ (ВОЗ, 2001). В результате у 42 (73,7%) больных выявлена ЖДА (1-я группа), у 15 (26,3%) — АХЗ (2-я группа). У всех пациентов оценивали продолжительность РА, его суставные и внесуставные проявления. Для определения количества пораженных суставов и степени выраженности воспалительного процесса в них использовали 66/68 суставной счет. Кроме того, по визуально-аналоговым шкалам (ВАШ) анализировались результаты оценки интенсивности боли в суставах (пациентом) и их функциональной способности (пациентом и врачом). Определялась также продолжительность утренней скованности. Рентгенологическая стадия заболевания оценивалась по классификации Аmerican Rheumatism Association (1987), степень активности — согласно классификации В.А. Насоновой (1989) и Disease Activity Score 28 (DAS28). Внесуставные проявления РА, а также поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выявляли в процессе анализа амбулаторной карты пациента.

В крови определяли скорость оседания эритроцитов (СОЭ) модифицированным методом по Westergren и уровень С-реактивного белка (СРБ) методом иммунотурбидиметрии с помощью аппарата Cobos Integra 4000 (Швейцария).

Обработку полученных результатов выполняли на персональном компьютере с использованием пакета статистического анализа «MedStat». Для проверки распределения на нормальность использовали критерии W Шапиро — Уилка. При нормальном распределении данные приводились в виде среднее ± стандартное отклонение (М±s), при отличающемся от нормального — в виде медиан и интерквартильных интервалов (Me (25; 75 — процентили)). Для сравнения средних двух независимых выборок, которые соответствовали нормальному закону распределения, использовали парный и непарный t-критерии Стьюдента, отличающихся от нормального — W-критерий Вилкоксона. Для сравнения относительных величин двух независимых выборок использовался критерий χ2. Во всех случаях проверки гипотез различия считались достоверными при р 0,05), а длительность его приема была больше у пациентов с АХЗ (4,2±3,6 и 9,2±3,1 года соответственно; р=0,008).

Результаты исследования также показали, что у 35 (76,1%) пациентов 1-й группы выявили поражение ЖКТ (гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, энтероколит). При этом 22 (62,8%) из них периодически принимали ГКС. Во 2-й группе патология ЖКТ отсутствовала. По внесуставным проявлениям РА различий между группами не было.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что у пациентов с более длительным течением и с более высокой активностью РА, а также тяжелым поражением суставов чаще развивается ЖДА, а при более легкой степени заболевания — АХЗ.

Патогенетические механизмы анемии у пациентов с РА сложны и на сегодняшний день изучены недостаточно. Считается, что возникновение ЖДА, как правило, обусловлено снижением всасывания ионов железа в ЖКТ, прежде всего, в результате поражения его слизистой оболочки нестероидными противовоспалительными препаратами (Lai L.H., Chan F.K., 2009) и ГКС (Filaretova L. et al., 2009), метотрексатом (Fijlstra М. et al., 2011) либо нарушения ее трофики вследствие системного воспаления (Parker В. et al., 2007). Вероятнее всего, этот механизм был основным в развитии ЖДА у наших пациентов, поскольку у большинства (76%) из них отмечалось поражение ЖКТ.

В возникновении АХЗ при РА играют роль ряд факторов — изменение метаболизма железа, неадекватная продукция эритроцитов костным мозгом (КМ), укорочение их жизни. Все это может быть связано с воздействием различных провоспалительных цитокинов (интерферон-γ, интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли (ФНО)-α, уровень и активность которых существенно возрастает при РА (Weiss G., 2002).

Изменение метаболизма железа может происходить в результате повышения фагоцитарной активности макрофагов под влиянием провоспалительных цитокинов. Есть данные (Соломатина М.А., Альпидовский В.К., 1999), что ИЛ-1, воздействуя на нейтрофилы, приводит к высвобождению из них лактоферрина, который связывает свободное железо и доставляет его в макрофаги. Вследствие этого оно не используется для построения гемоглобина.

Повышение активности клеток ретикулоэндотелиальной системы и усиление фагоцитоза может приводить и к уменьшению продолжительности жизни эритроцитов. Результаты некоторых исследований (Lang F. et al., 2006) показали, что в этом процессе существенную роль может играть один из медиаторов воспаления — простагландин Е2.

Уменьшение продукции эритроцитов при АХЗ может быть обусловлено и прямым токсическим действием цитокинов на эритропоэтин. В частности таким эффектом обладает макрофагальный воспалительный протеин-1α, уровень которого в сыворотке крови у больных РА, имевших АХЗ, был значительно выше, чем у пациентов без анемии (Kullich W. et al., 2002). В других работах (Zhu Y. et al., 2000) показано, что повышение уровня ФНО-α в крови также сопровождалось снижением концентрации сывороточного эритропоэтина.

Подавление клеточного митоза активно пролиферирующих эритроидных клеток КМ может происходить и под влиянием метотрексата. Так, A.Y.N. Lim и соавторы (2005) зарегистрировали панцитопению у пациентов с РА, принимающих метотрексат в средней дозе 12,5 мг/нед на протяжении 36 мес. Данные, полученные в нашей работе, показали, что доза метотрексата не различалась между группами, однако длительность его приема была достоверно больше у больных АХЗ.

Результаты нашего исследования также продемонстрировали, что у пациентов с ЖДА уровень гемоглобина оказался ниже, чем при АХЗ, что согласуется с данными литературы. Так, J.W. Choi (2007) выявил, что у пациентов с ЖДА средний уровень гемоглобина составил 83±29 г/л, в то время как при АХЗ — 99±14 г/л (р

Взаємозв’язок між активністю ревматоїдного артриту та патогенетичним варіантом анемії, що ускладнює його перебіг

Н.В. Калінкіна, Т.Д. Бахтеєва, Г.С. Смирнова, М.Т. Ватутін

Резюме. Мета дослідження — вивчення взаємозв’язку між активністю ревматоїдного артриту (РА) та патогенетичним варіантом анемії, що ускладнює його перебіг. Під спостереженням перебували 57 пацієнтів із РА, в яких виявлено анемію. У 42 (73,7%) з них (1-ша група) виявлено залізодефіцитну анемію (ЗДА), у 15 (26,3%) — анемію хронічного захворювання (АХЗ) (2-га група). Усі хворі приймали метотрексат у середній дозі 11,25±3,75 мг/тиж у поєднанні з фолієвою кислотою. Стероїдні гормони періодично отримував 41 (71,9%) пацієнт у середній дозі 19,6±8,2 мг/тиж (у перерахунку на преднізолон). Для оцінки перебігу РА використовували 66/68 суглобовий рахунок, візуально­-аналогові шкали та опитувальники, визначали рентгенологічну стадію захворювання та його активність. Результати дослідження показали, що у пацієнтів із більш тривалим перебігом і високою активністю РА, а також тяжким ураженням суглобів частіше розвивається ЗДА, а при легшому ступені захворювання — АХЗ.

Ключовi слова: ревматоїдний артрит, залізодефіцитна анемія, анемія хронічного захворювання.

Interrelation between rheumato >N.V. Kalinkina, T.D. Bachteeva, G.S. Smyrnova, M.T. Vatutin

Summary. The purpose of the study was to estimate interrelation between rheumatoid arthritis (RA) activity and pathogenetic variant of an anemia complicating its course. 57 patients with RA and anemia were examined. At 42 (73.7%) of them (1st group) iron deficiency anemia (IDA) was revealed, at 15 (26.3%) — anemia of chronic disease (ACD) (2nd group). All patients received a methotrexate in an average dose 11.25±3.75 mg/weekly in a combination with folic acid. Steroid hormones periodically received 41 (71.9%) patients in an average dose 19.6±8.2 mg/d. For the estimation of the RA course 66/68 joint count, Visual Analogue Scale and questionnaires were used, the radiological stage of disease and its activity were defined. Results of research have shown that patients with longer current and high RA activity have IDA, while patients with mild disease activity have ACD.

Key words: rheumatoid arthritis, iron deficiency anemia, anemia of chronic disease.

www.rheumatology.kiev.ua

Поражение жкт при ревматоидном артрите

Гриценгер Виктор Романович

д-р мед. наук, профессор СГМУ, г. Саратов

Липатова Татьяна Евгеньевна

д-р мед. наук, профессор СГМУ, г. Саратов

Губанова Галина Витальевна

канд. мед. наук, доцент СГМУ, г. Саратов

Хайбекова Татьяна Валериевна

канд. мед. наук, доцент СГМУ, г. Саратов

Дудаева Наталья Гивиевна

канд. мед. наук, доцент СГМУ, г. Саратов

Петрова Вера Дмитриевна

канд. мед. наук, доцент СГМУ, г. Саратов

Капланова Татьяна Ивановна

канд. мед. наук, доцент СГМУ, г. Саратов

Ушакова Татьяна Михайловна

канд. мед. наук, доцент СГМУ, г. Саратов

Потапова Марина Валериановна

канд. мед. наук, ассистент СГМУ, г. Саратов

Федорова Ольга Федоровна

канд. мед. наук, ассистент СГМУ, г. Саратов

Актуальность проблемы. Изучение изменений в желудочно-кишечном тракте при использовании неспецифических противовоспалительных средств (НПВС) обусловлена распространенностью заболеваний, требующих их длительного применения, с одной стороны. С другой — накоплен большой объем клинических данных, свидетельствующих о том, что постоянный прием НПВС при таких грозных заболеваниях как ревматоидный полиартрит (РА), ассоциируется с высокой частотой поражений желудочно-кишечного тракта [3, с. 66—67]. Хорошо известно, что НПВС, ингибируя выработку простагландинов (ПГ), снижают устойчивость слизистой оболочки желудка к агрессивному воздействию соляной кислоты и пепсина, приводят к развитию гастропатии, которая, в некоторых случаях, может угрожать жизни больных. Уменьшение боли и воспаления в суставах у больных РА при применении НПВС часто достигается ценой значительных побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта [3, с. 69—72]. Вместе с тем имеются данные о том, что патология системы органов пищеварения при РА обусловлена также основными патогенетическими механизмами этого заболевания и служит одним из проявлений системного процесса. Однако убедительных доказательств зависимости изменений органов пищеварения от характера и активности ревматоидного процесса до настоящего времени не получено. Указанное обстоятельство послужило основанием для проведения комплексного исследования в стационарных условиях клиники терапии.

Целью исследования явилось изучение клинических, биохимических, функциональных и иммуногистохимических аспектов возникновения и течения НПВС-гастропатии у больных ревматоидным артритом на фоне терапии НПВС.

Задачи исследования — выявить экзогенные и эндогенные факторы риска, способствующие возникновению НПВС-гастропатии у больных РА; изучить клинические проявления НПВС-гастропатии при РА, а также установить соответствие морфологических проявлений воспаления в слизистой желудка и клинической картины заболевания; оценить зависимость персистенции хеликобактер пилори (НР) в слизистой оболочке желудка от характера течения, активности ревматоидного процесса и приема НПВС; выявить морфологические проявления НПВС-гастропатии у больных РА; изучить функциональную активность апудоцитов, продуцирующих адреналин, норадреналин и гистамин в процессе становления патологических изменений желудка; оценить эффективность медикаментозной терапии (b-адреноблокаторами, Н₂-блокаторами рецепторов гистамина, бактерицидными средствами), назначаемую для профилактики и лечения гастропатии на фоне приема НПВС больными РА.

Обследовано 104 больных РА в возрасте от 16 до 60 лет. Контрольную группу составили 33 практически здоровых человека в возрасте от 16 до 60 лет. В исследование была включена только группа с диагнозом «классического» РА, поставленного на основании диагностических критериев Американской ревматологической ассоциации (2004).

Результаты исследования. Анализ клинической картины желудочно-кишечных нарушений у больных РА, обращал внимание на то, что симптомы поражения желудка у этих пациентов встречаются достаточно часто. Так, диспепсический синдром был выявлен у 74,04 % больных. Однако, проявления его затушевывались и отступали на второй план в сравнении с более яркой клинической картиной самого РА. В преобладающем числе отмечались такие клинические симптомы, как изжога (31,73 %), тошнота (38,46 %), отрыжка (43,28 %), рвота (14,42 %). В большинстве случаев (10,58 %) рвота возникала после приема пищи и приносила облегчение. Обращала на себя внимание некоторая особенность болевого синдрома в эпигастрии, который был отмечен в 46,15 % случаях. Пациенты ощущали не столько боль, сколько чувство тяжести, дискомфорта в этой области (31,73 %). Некоторые больные отмечали наличие неприятных ощущений в области правого подреберья (15,38 %), реже — в околопупочной области (4,81 %) или левом подреберье (1,92 %). Это наталкивает на мысль о возможности вовлечения в патологический процесс желчного пузыря за счет нарушения его моторно-эвакуаторной функции.

Выраженное похудание больных (44,23 %), вероятнее всего, было обусловлено не только патологией пищеварительного тракта, но и самим РА, приводящим у большинства больных к мышечной атрофии и прогрессирующему снижению веса.

Обращала на себя внимание слабо выраженная сезонность заболевания (8,65 %), что могло свидетельствовать в пользу вторичного характера поражения желудка у больных РА.

При сопоставлении длительности основного заболевания (РА), а также длительности приема НПВС и времени появления диспепсического синдрома выявлена определенная закономерность: большинство больных связывало возникновение или усиление неприятных ощущений в эпигастральной области и диспепсических явлений с развитием основного страдания. Так 23 пациента (22,12 %) указывали на четкую связь возникновения диспепсического синдрома с приемом НПВС и лишь 4 (3,85 %) — с лечением глюкокортикоидами (ГК). Полученные данные подтверждают современные представления о том, что поражение желудка при PA может выступать как непосредственное проявление РА и как результат побочного действия противовоспалительных препаратов, используемых для его лечения.

Установлено, что только у 3 больных (2,88 %) при проведении ФГДС наблюдалась нормальная картина слизистой оболочки гастродуоденальной области. У 101 пациента (97,12 %) был выявлен хронический гастрит. Отмечалось преимущественно антральное расположение очага воспаления. При морфологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка выявлялись две формы гастрита — поверхностный у 43 (41,35 %) и атрофический у 58 (55,77 %). Эрозивные изменения в желудке обнаружены у 15 (14,42 %) и в двенадцатиперстной кишке — у 2 (1,92 %) пациентов. В 12 случаях (11,53 %) эрозии были множественными. По своей характеристике у 11 человек (10,58 %) они были неполными, в остальных случаях — полными. Размеры эрозий колебались от 0,3 до 0,6 см в диаметре. Язвы локализовались с равной частотой в желудке и двенадцатиперстной кишке (4,81 %). В желудке язвы преимущественно обнаруживались в антральном (1,92 %), пилорическом (1,92 %) отделах, реже — в теле желудка (0,96 %). В луковице двенадцатиперстной кишки язвенные дефекты выявлялись чаще на задней (2,88 %), реже — на передней стенке (1,92 %). Их размеры колебались от 0,5 до 0,7 см в диаметре. У 2(1,92 %) больных язвенные дефекты были множественными. Причем, в 1 (0,96 %) случае они обнаруживались в желудке и двенадцатиперстной кишке одновременно. Нарушения двигательной функции выявлены у 21 больного (20,19 %).

Выявлена статистически достоверная линейная взаимосвязь (р 0,05), а это значит, выраженность апудопатии не зависит от возраста больного, особенностей труда, длительности терапии НПВС, характера и режима питания, наличия психоэмоциональных перегрузок. В то же время установлена статистически достоверная корреляция (р 0,05). В то же время выявлено увеличение выделения за сутки уропепсина, что свидетельствует в пользу усиления пепсинообразующей функции желудка. Это показывает, что, хотя секреция пепсина и выделение соляной кислоты функционально взаимосвязаны, они являются самостоятельными процессами.

Нами не обнаружено достоверной корреляции (r=-0,37—0,33) между количеством ЭК, продуцирующих гистамин и катехоламины, и секреторными показателями желудка (выработка соляной кислоты, пепсина) у больных РА, имеющих поражение гастродуоденальной зоны. По-видимому, в развитии НПВС-гастропатии у больных РА в секреторной и протеолитической деятельности желудка главную роль играет не автоматизм, обусловленный саморегуляцией работы тканей и клеток этих органов за счет мощного эндокринного аппарата пищеварительной системы (АПУД-системы), а центральные периферические влияния.

В слизистой оболочке желудка больных РА в 63,64 % случаев выявлено обсеменение НР разной степени выраженности. В наших исследованиях не обнаружено статистически достоверной линейной зависимости (р>0,05) между степенью обсемененности НР и таким «агрессивным» фактором, как кислотная продукция желудка. Наряду с тем, что у части больных гастродуоденопатией не выявлена персистенция НР, этот факт позволяет предположить, что внедрение НР в слизистую оболочку желудка при РА не является этиологическим фактором поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. В то же время нами была установлена статистически достоверная линейная зависимость (р

sibac.info

Лечение артрита и спондилита при воспалительных заболеваниях кишечника: рациональные подходы и ошибки

В статье рассмотрены современные подходы в диагностике и терапии артрита и спондилита при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Представлены основные группы лекарственных средств, используемых для лечения патологии суставов и позвоночника при ВЗК. Проанализированы ошибки в лечении таких пациентов и необоснованные назначения им лекарственных средств.

В статье рассмотрены современные подходы в диагностике и терапии артрита и спондилита при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Представлены основные группы лекарственных средств, используемых для лечения патологии суставов и позвоночника при ВЗК. Проанализированы ошибки в лечении таких пациентов и необоснованные назначения им лекарственных средств.

Воспалительный процесс в суставах может развиваться вследствие воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), таких как неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона.

Неспецифический язвенный колит – хроническое воспалительное заболевание толстой кишки невыясненной этиологии, характеризующееся развитием местных и системных осложнений.

Болезнь Крона (регионарный энтерит, терминальный илеит) – хроническое неспецифическое трансмуральное гранулематозное воспаление чаще терминального отдела толстой кишки, распространяющееся на брыжейку и регионарные лимфатические узлы [1, 2].

Основное значение в патогенезе отводится нарушениям как регионарной иммунной системы кишечника, так и иммунореактивности организма. В кровяном русле выявляется циркуляция аутоантител и иммунных комплексов, в кишечной стенке – дисбаланс Т-хелперов и Т-супрессоров. Активность Т-хелперов повышается, Т-супрессоры угнетаются, снижается выработка интерлейкина 2.

В органах и тканях накапливаются Т-клеточные клоны, несущие маркеры СD4. Такие клоны со свойствами Т-хелперов 1-го типа способны длительно поддерживать активность окружающих их макрофагальных и эпителиоидных клеток, формируя длительно существующий очаг аутоиммунного воспаления в виде гранулемы (при болезни Крона), или проявлять цитотоксические свойства и вызывать повреждение сосудистых и тканевых структур кишечника (при НЯК) [3, 4].

Воспалительный процесс в кишечнике обусловливает нарушение кишечной проницаемости и проникновение аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов из просвета кишечника в кровяное русло. Это вызывает системный иммуновоспалительный процесс с поражением сосудов, синовиальной оболочки суставов и связочного аппарата позвоночника.

Артрит периферических суставов у пациентов с НЯК и болезнью Крона развивается чаще при распространенном поражении толстой кишки. Как правило, его манифестация приходится на первый год от начала заболевания кишечника.

В 60–70% случаев артрит развивается при обострении кишечной патологии, однако иногда его симптомы могут предшествовать симптомам основного заболевания, особенно у детей с болезнью Крона.

При НЯК поражение суставов наблюдается у 20% больных, при болезни Крона – у 5–10%.

В 75% случаев поражение суставов протекает в форме периферического артрита, в 25% – спондилита и сакроилеита.

При указанных патологиях кишечника наиболее характерно поражение суставов нижних конечностей. Как правило, отмечается острое начало суставного синдрома в виде моноартрита с поражением коленного или голеностопного сустава с одной стороны. По прошествии нескольких дней в процесс вовлекаются симметрично коленные, голеностопные, плечевые, локтевые суставы. Поражение мелких суставов менее характерно. При болезни Крона суставной синдром может проявляться мигрирующими артралгиями, а также эрозивным артритом и деформацией суставов. Сакроилеит диагностируется у 25% пациентов с НЯК и у 15% – с болезнью Крона, как правило симметричный.

Частота встречаемости HLA-антигена B27 при сакроилеите у лиц с болезнью Крона составляет 55%, с НЯК – 70% [5].

Клинические особенности поражения позвоночника аналогичны таковым при анкилозирующем спондилоартрите [6]. Поражение позвоночника чаще встречается у мужчин, чем у женщин (3:1). Пациенты жалуются на боль в спине и длительную утреннюю скованность, особенно в ночное время и после пробуждения. При объективном обследовании выявляются признаки сакроилеита и нарушение подвижности в грудном и поясничном отделах позвоночника [7–11]. Типичные рентгенологические признаки сакроилеита и спондилита у больных с воспалительными заболеваниями кишечника аналогичны таковым при анкилозирующем спондилите.

Нередко при болезни Крона диагностируются тендинит ахиллова сухожилия (подошвенный фасциит), изменения фаланг пальцев (в виде барабанных палочек), гипертрофическая остео­артропатия, абсцесс в области поясничной мышцы и инфекционный артрит тазобедренного сустава в результате образования фистулы.

Поражение глаз (иридоциклит) в сочетании со спондилитом характерно для пациентов с НЯК. У лиц с болезнью Крона при наличии полиартрита в 50% случаев выявляются конъюнктивит и эписклерит. Развитие патологий со стороны органов зрения связано с обострением течения основного заболевания.

У пациентов с НЯК и болезнью Крона отмечаются также симптомы дерматологических заболеваний – гангренозная пиодермия и узловатая эритема. Первая – у 12% пациентов с НЯК, вторая – у 9 и 15% пациентов с НЯК и болезнью Крона соответственно.

При НЯК и болезни Крона c высокой клинико-лабораторной активностью заболеваний возможно поражение сердечно-сосудистой системы с развитием миокардита, эндокардита и выпотного перикардита.

Редким осложнением болезни Крона считается диффузный гломерулонефрит, проявляющийся протеинурией, гематурией, нефротическим синдромом.

Осложнения со стороны мочевых путей наиболее часто наблюдаются у пациентов, страдающих болезнью Крона. При болезни Крона в почках могут образовываться оксалатные камни. Лечение в данном случае заключается в увеличении количества употребляемой жидкости и пероральном приеме цитрата кальция, который связывает оксалаты в желудочно-кишечном тракте и предотвращает их экскрецию в мочевые пути.

Воспаление в тонкой кишке может вызывать воспалительную реакцию в мочеточниках, что способно привести к их обструкции и развитию гидронефроза. Возможно также образование свищей между кишкой и мочевым пузырем или мочеточниками.

Склерозирующий холангит чаще развивается при язвенном колите. Его проявлениями могут быть слабость, желтуха и изменение показателей печеночных ферментов. Назначение урсодезоксихолевой кислоты способствует улучшению значений печеночных ферментов, однако не улучшает выживаемость пациентов. Наиболее тяжелым осложнением склерозирующего холангита признана холангиокарцинома [1].

Образование желчных камней наиболее характерно для болезни Крона. Желчнокаменная болезнь у этих пациентов обычно протекает бессимптомно, хотя в редких случаях может потребоваться холецистэктомия.

У пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника достаточно часто развиваются внутрикишечные кровотечения, что приводит к железодефицитной анемии.

Приблизительно у одной трети пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, отмечается гиперкоагуляция, которая может приводить к образованию тромбов и, как следствие, инсультам, тромбозу сетчатки и тромбоэмболии легочной артерии.

Воспалительные заболевания кишечника ассоциируются со следующими осложнениями:

• стриктуры и полная кишечная непроходимость;
• формирование свищей;
• токсический мегаколон (при язвенном колите);
• развитие инфекционного колита;
• малигнизация (рак толстой кишки, рак тонкой кишки).

Описаны случаи сочетанного течения НЯК, саркоидоза и болезни Такаясу, болезни Крона и синдрома Бехчета.

Специфические лабораторные тесты при ВЗК отсутствуют. Для них характерно повышение уровня С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов. Возможны тромбоцитоз (преимущественно при болезни Крона) и гипохромная анемия вследствие хронической кровопотери. При остром течении заболевания обнаруживают лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, признаки метаболического ацидоза. Ревматоидный фактор не выявляется. HLA-антиген B27 обнаруживается у половины больных энтеропатическим спондилитом. Определенное значение в диагностике ВЗК отводится перинуклеарным антителам к цитоплазме нейтрофилов (рANCA) – выявляются в 70% случаев при болезни Крона и в 10% – при НЯК. Большое значение для верификации болезни Крона имеет обнаружение в биоптате синовиальной оболочки гранулем с клетками Пирогова – Лангханса.

Течение хронических ВЗК, как правило, отличается чередованием периодов ремиссии и обострений.

Основными причинами смерти таких пациентов являются злокачественные новообразования и тромбоэмболическая болезнь [1, 2]. Принято считать, что риск развития колоректального рака среди пациентов, страдающих язвенным колитом в течение нескольких лет, незначительно выше, чем таковой в основной популяции. Однако уже через восемь – десять лет после постановки диагноза риск развития данного вида рака у таких больных увеличивается на 0,5–1% в год.

Лечение артрита и спондилита при болезни Крона и НЯК должно проводиться в соответствии с консенсусом Европейской организации по изучению болезни Крона и язвенного колита (European Crohn’s Colitis Organisation – ECCO) 2004 г. (таблица) [1]. Принципы лечения артрита периферических суставов и позвоночника, связанного с ВЗК, аналогичны принципам лечения серонегативных спондилоартритов.

Препаратами первой линии признаны нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Однако следует помнить, что НПВП могут вызвать обострение воспалительного процесса в кишечнике.

С целью уменьшения болевого синдрома при артритах, тендинитах и сакроилеитах применяют локальные инъекции глюкокортикостероидов (ГКС).

При тяжелом течении ВЗК показано системное применение ГКС. Суточная доза преднизолона должна быть не менее 30,0–40,0 мг/сут. Из базисных препаратов наиболее эффективен сульфасалазин в дозе 2,0–3,0 г/сут. При интестинальном воспалительном процессе его доза увеличивается до 6,0–8,0 г/сут. Для профилактики рецидивов препарат назначают по 1,5 г/сут. В случае преобладания артрита периферических суставов возможно применение метотрексата в дозе 7,5–15,0 мг/нед. При системных проявлениях показано назначение пульсовых доз ГКС и цитостатиков (азатиоприн, циклоспорин А). В случае прогрессирующего течения болезни Крона и НЯК используют генно-инженерные биологические препараты – блокаторы фактора некроза опухоли альфа. Доказано, что лекарственные средства этой группы (инфликсимаб, адалимумаб, цетролизумаб пегол и голимумаб) способны обеспечить стойкую ремиссию болезни Крона и НЯК. Установлено, что инфликсимаб не повышает риска бактериемии или тяжелых бактериальных инфекций [12, 13].

Ошибки и необоснованные назначения лекарственных средств. Следует помнить, что НПВП при ВЗК могут быть причиной обострения интестинальных симптомов и ульцерогенного колита, поэтому при их использовании предпочтение следует отдавать селективным ингибиторам циклооксигеназы 2-го типа.

ГКС перорально и инъекционно не следует назначать при свищевой форме болезни Крона из-за риска развития бактериемии.

Внутрисуставное введение ГКС при ВЗК показано только при ограниченном количестве пораженных суставов.

Назначение этанерцепта при ВЗК неэффективно.

Таким образом, включение в алгоритм обследования больных с воспалительными поражениями суставов и позвоночника эндоскопических методов исследования кишечника позволяет своевременно поставить нозологический диагноз ВЗК и провести патогенетическую терапию, направленную на снижение активности и улучшение прогноза течения этих заболеваний.

umedp.ru