Метотрексат при ревматоидном артрите

Метотрексат при ревматоидном артрите

Большинство врачей единогласно заявляют, что Метотрексат при ревматоидном артрите является наиболее действенным из базовых противовоспалительных препаратов. Он хорошо снимает обострение и поддерживает устойчивую ремиссию заболевания.

Лечение Метотрексатом ревматоидного артрита

Появился препарат сравнительно недавно, приблизительно полтора десятка лет назад. Прописывают его при комплексном лечении ревматоидного артрита. Он тормозит синтез и репарацию ДНК, а также клеточный митоз, что позволяет остановить разрастание тканей. Относится к группе антиметаболитов, которые являются противоопухолевыми. Является хорошим иммунодепрессивным средством.

Применение Метотрексата при ревматоидном артрите дает положительный результат уже с первых недель. Кроме того, он переносится намного легче, чем другие методы лечения. Нередко врачи еще до установления окончательного диагноза выписывают этот препарат для того, чтобы не упустить время и добиться хорошей динамики выздоравливания пациента.

Схема приема и виды лекарственного препарата

Метотрексат выпускается в нескольких формах:

  • таблетки, покрытые оболочкой (2,5;5; 10 мг);
  • раствор для инъекций (10 мг);
  • концентрат для приготовления раствора.

Дозировка Метотрексата при ревматоидном артрите в начале лечения равна 7,5-15 мг в неделю. При этом вводить препарат лучше всего в три приема, через каждые 12 часов. В течение 3 месяцев доза увеличивается до 20 мг в неделю. При этом стоит отметить, что очень важно правильно высчитать количество препарата для пациента, так как это может привести к негативным последствиям для здоровья, например, пневмонии. Как гласит инструкция Метотрексата, при ревматоидном артрите максимальная доза не должна превышать 25-30 мг в неделю.

По окончании рекомендуемого курса дозы Метотрексата при ревматоидном артрите необходимо осторожно уменьшать. Это связано с тем, что резкая отмена от препарата может привести к обострению заболевания. Снижать дозировку следует примерно по 2,5 мг.

Тем людям, которые не могут применять лекарство в виде таблеток по причине появления рвотного рефлекса, чаще всего назначают введение инъекций. При этом стоит отметить, что уколы Метотрексатом при ревматоидном артрите более эффективны и предпочтительны. Это связано с тем, что таблетки могут влиять на работу желудочно-кишечного тракта, а их действие начинается спустя некоторое время. Количество необходимого раствора рассчитывают исходя из площади тела и его веса. Чаще всего инъекции назначаются одноразово, а из объем составляет 7,5 – 15 мг.

Эффект от препарата чаще всего появляется уже на 5 неделе приема, а своего максимума может достичь по прошествии года. В качестве дополнительных средств назначают специальные анальгетики, а также нестероидные противовоспалительные средства, мази и физиотерапевтические процедуры.

Применение Метотрексата при ревматоидном артрите имеет перечень побочных эффектов, к которым следует быть готовыми:

  • тошнота;
  • диарея;
  • рвота;
  • головная боль;
  • стоматит;
  • язвочки на слизистой рта;
  • нарушение координации;
  • увеличение печеночных ферментов;
  • образование тромбов;
  • нарушения работы органов дыхания.

Противопоказания к приему препарата

Метотрексат запрещено применять беременным женщинам или в период кормления грудью. Не стоит принимать это лекарство и людям, страдающим тяжелыми заболеваниями печени, почек и нарушениями кроветворения.

Следует избегать приема Метотрексата вместе с антибиотиками таких групп:

Также следует отказаться от приема биологических добавок, в состав которых может входить железо, фолиевая кислота. Все эти препараты могут взаимодействовать и привести к отравлению организма.

womanadvice.ru

Новая схема лечения демонстрирует успехи при ревматоидном артрите

Резюме. На ранних стадиях болезни тройная базисная терапия способна значительно улучшить состояние пациентов

Согласно действующим рекомендациям Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism — EULAR), пациентам с впервые диагностированным ревматоидным артритом (РА) следует назначать метотрексат в качестве монотерапии или в комбинации с другими болезньмодифицирующими (базисными) противоревматическими препаратами (БМПРП) независимо от приема глюкокортикостероидов; лечение должно быть направлено на достижение ремиссии или снижение активности заболевания; если на протяжении 3 мес улучшения не отмечено или в течение 6 мес первоначальная цель не достигнута, терапия должна быть изменена. Однако, если принять во внимание результаты нового исследования, часть этих рекомендаций, возможно, следует пересмотреть.

Речь о так называемой тройной базисной терапии, высокая эффективность которой у пациентов с впервые выявленным РА все чаще является предметом научных дискуссий. Результаты нового исследования внесли новую порцию доказательств относительно ее большей эффективности в сравнении с монотерапией метотрексатом.

Исследование Treatment in the Rotterdam Early Arthritis Cohort (Терапия впервые выявленного РА в когорте пациентов из Роттердама) представили на Ежегодном конгрессе EULAR. В нем, согласно протоколу, всех пациентов (n=281), принимавших метотрексат и глюкокортикостероиды, разделили на 2 группы с назначением сульфасалазина и гидроксихлорохина или плацебо.

После 3 мес лечения в группе тройной базисной терапии отмечено достоверно большее улучшение, согласно опроснику оценки здоровья (Health Assessment Questionnaire — HAQ), чем в группе метотрексата. Эти изменения оставались достоверными на протяжении всего 2-летнего периода наблюдения.

Ремиссии пациенты из группы тройной терапии достигали достоверно раньше в сравнении с группой монотерапии метотрексатом, однако количество пациентов, достигших ремиссии, было приблизительно одинаковым. Спустя 2 года после начала терапии продолжали находиться в ремиссии около половины пациентов каждой группы.

Согласно протоколу исследования, в случае, если у пациента активность заболевания не снижалась, ему дополнительно назначали ингибитор фактора некроза опухоли. Такая необходимость возникла у 21% пациентов из группы тройной базисной терапии и 38% — монотерапии метотрексатом.

При достижении ремиссии дозы препаратов постепенно снижали. Этот процесс инициировали у большинства пациентов. В целом при снижении дозировок у 43% участников каждой группы отмечали возобновление симптомов, требующее проведения терапии в прежних дозах. Однако по окончании 2-летнего периода приблизительно каждый 5-й пациент в каждой группе находился в ремиссии и не принимал препараты. Подчеркнем, что прогрессирование повреждения суставов в каждой группе было минимальным. Основные результаты представлены в таблице.

Исходы Три БМПРП (n=184) Метотрексат (n=97)
Изменения по шкалам в сравнении с исходными данными на 12-й месяц, баллов
DAS44 (шкала активности заболевания) 1,52 1,68
HAQ (шкала оценки здоровья) 0,25 0,63
SHS (модифицированная шкала Шарпа)
Изменения по шкалам в сравнении с исходными данными на 24-й месяц, баллов
DAS44 1,58 1,80
HAQ 0,25 0,63
SHS
Снижение дозы
Количество пациентов, принимавших сниженные дозы БМПРП на протяжении 2-летнего периода 93 (51%) 46 (47%)
Количество пациентов с увеличением выраженности симптомов после начала снижения дозы 37 (20%) 19 (20%)
Количество пациентов, принимавших сниженную дозу БМПРП, без увеличения выраженности симптомов 31 (17%) 16 (16%)
Количество пациентов, не принимавших препараты на 24-й месяц от начала терапии 19 (10%) 12 (12%)

Как отмечает доктор медицины Анжелика Вил (Angelique Weel) из Университета Эразма (Erasmus University), представившая результаты исследования, ранее, до начала 2000-х годов, предполагали, что пациентам с РА необходимо принимать препараты в течение всей жизни. Однако сегодня взгляд на терапию этих больных меняется, появилась возможность постепенного снижения дозы и полной отмены препаратов после инициальной фазы лечения. По-видимому, тройная терапия БМПРП позволяет быстрее достичь ремиссии и начать снижение дозы. Однако все еще остается открытым вопрос ее безопасности.

      Harrison P. (2015) Triple treatment effective in early rheumato >Виталий Безшейко

    www.umj.com.ua

    Артрит ревматоидный: препараты, замедляющие прогресирование болезни

    В группу лекарственных средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита, входят хлорохин , гидроксихлорохин , сульфасалазин , метотрексат , препараты золота , пеницилламин и азатиоприн . Лечение этими препаратами проводится под наблюдением ревматолога. Для своевременного выявления побочных эффектов необходимо регулярное обследование.

    Средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, показаны при тяжелом, без ремиссий, течении заболевания и неэффективности НПВС . По современным представлениям, эти препараты необходимо назначать уже на ранних стадиях заболевания.

    Хлорохин и гидроксихлорохин . Наименее выраженные побочные эффекты среди всех препаратов, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита, вызывает гидроксихлорохин. Он разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 5-7 мг/кг/сут (обычно 400 мг/сут) внутрь препарат вызывает ремиссию у 20% и улучшение — у 50% больных. Однако его действие развивается только через 3-6 мес. Гидроксихлорохин можно назначать в сочетании с любым другим препаратом, замедляющим прогрессирование ревматоидного артрита. Показано, что применение гидроксихлорохина позволяет уменьшить дозу кортикостероидов, снижает уровень холестерина в сыворотке на 15-20%, угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов, но не увеличивает время кровотечения. Перечисленные эффекты гидроксихлорохина делают этот препарат особенно ценным при лечении больных, постоянно применяющих кортикостероиды. У 10% больных, принимающих гидроксихлорохин, отмечаются головная боль , тошнота , сыпь и гриппоподобный синдром , которые проходят вскоре после отмены препарата или снижения его дозы. Поскольку у 3% больных, принимавших препарат в течение 10 лет, развивается ретинопатия , каждые 6 мес больного должен осматривать офтальмолог. На раннем этапе изменения сетчатки обратимы.

    При лечении хлорохином ретинопатия возникает гораздо чаще — у 10% больных, принимавших препарат не менее 10 лет, причем изменения сетчатки часто необратимы.

    Сульфасалазин давно используется при ревматоидном артрите, хотя в США он до сих норе не разрешен к применению при этом заболевании. Сульфасалазин и гидроксихлорохин наиболее безопасные средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, однако сульфасалазин оказывает побочные действия несколько чаще, чем гидроксихлорохин. Основное противопоказание к применению сульфасалазина — его непереносимость. Начальная доза — 500 мг/сут внутрь, через 2 нед ее повышают до 1 г/сут, еще через 2 нед — до 1,5 г/сут и еще через 2 нед переходят на поддерживающую дозу — 2 г/сут. Поддерживающая доза для детей — 25-60 мг/кг/сут внутрь. У взрослых суточную дозу делят на 2 приема, у детей — на 3-4. Препарат эффективен у 50-70% больных, действие обычно развивается через 8-12 нед. Побочные эффекты — тошнота , потеря аппетита , олигозооспермия . Редкое, но опасное осложнение лечения сульфасалазином — агранулоцитоз .

    Метотрексат — нитостатик , антагонист фолиевой кислоты — в настоящее время применяется чаще других средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. Его назначают внутрь, п/к, в/м или в/в 1 раз в неделю. Препарат эффективен у 80% больных, действие развивается через 2-6 нед после начала лечения. Показано, что после длительного (в течение 5 лет) применения метотрексат отменяют реже, чем другие средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита.

    Оптимальная доза метотрексата для лечения ревматоидного артрита не установлена. Начальная доза препарата обычно составляет 10 мг/нед. Эту дозу назначают однократно или делят на 2 приема с интервалом в 24 ч. В зависимости от выраженности терапевтического и токсического действия дозу можно увеличить до 20 мг/нед или уменьшить до 5 мг/нед. Пожилым и больным с ХПН препарат назначают в более низких дозах.

    Побочные действия метотрексата делятся на ранние и отсроченные. К ранним относятся желудочно-кишечные нарушения (25%), язвы слизистой рта (15%) и головная боль (10%) в течение нескольких суток после применения препарата. Риск этих побочных действий можно уменьшить, снизив дозу или назначив препарат парентерально. Отсроченные побочные действия наблюдаются у 10-30% больных. Это анемия , лейкопения или тромбоцитопения , которые быстро проходят после снижения дозы метотрексата. Менее чем у 1% больных развивается лекарственный пневмонит — тяжелое осложнение лечения метотрексатом, которое может угрожать жизни больного. Изредкa наблюдается оппортунистическая инфекция ( грибковая , пневмоцистная и другие). Часто повышается активность АсАТ и АлAT (она становится максимальной на 3-й сутки после применения препарата). Каждые 8-12 нед (а в первые 2 мес лечения — каждые 2 нед) проводят общий анализ крови и определяют активность печеночных ферментов. Если активность АсАТ и АлAT превышает 100 ед, препарат отменяют. Лечение возобновляют через несколько недель, при этом препарат назначают в более низкой дозе.

    Во время лечения метотрексатом полностью исключают прием спиртных напитков , в противном случае может развиться цирроз печени . Роль биопсии в диагностике цирроза печени спорна, однако большинство ревматологов рекомендует производить ее через несколько лет после начала лечения метотрексатом.

    При необходимости хирургического вмешательства метотрексат отменяют за 2 нед до операции (для нормального заживления раны и снижения риска инфекционных осложнений) и вновь назначают через 2 нед после нее.

    Уротиомалат натрия и ауротиоглюкозу вводят в/м глубоко 1 раз в неделю.

    Дозы. Начальная доза — 10 мг/нед. В течение первых 4 нед ее посте- пенно доводят до 25 мг/нед, а за тем до 50 мг/нед. Препарат в дозе 50 мг/нед вводят до развития терапевтического или токсического действия. Терапевтическое действие обычно развивается через 3 мес от начала лечения. После его достижения препараты назначают в поддерживающей дозе — 50 мг каждые 2-4 нед. В течение 1-го года лечения у 75% больных наступает улучшение, у 25% — ремиссия заболевания. Если препарат неэффективен в общей дозе 1 г, его отменяют.

    Побочные действия — сыпь , стоматит , угнетение кроветворения ( тромбоцитопения , а затем лейкопения и анемия ), поражение почек (первое проявление — протеинурия ). Угнетение кроветворения и нефротоксическое действие — показание к отмене препаратов золота. Перед каждой инъекцией обязательно осматривают кожу, проводят общий анализ крови и анализ мочи. Если появилась сыпь, введение препарата останавливают и возобновляют в более низкой дозе после исчезновения сыпи. При применении препаратов золота часто наблюдается эозинофилия , однако она не является предвестником их токсического действия на костный мозг. Изредка тромбоцитопение развивается через несколько месяцев после отмены препаратов золота. У 1 — 3% больных ауротиомалат натрия вызывает анафилактоидные реакции .

    Ауранофин — препарат золота для приема внутрь. Его назначают по 3 мг 2 раза в сутки. По эффективности не уступает препаратам золота для в/м введения, но реже оказывает побочные действия. Самое частое среди них — понос .

    Пеницилламин выпускают в таблетках и капсулах. Действие препарата развивается лишь через несколько месяцев после начала лечения. Побочные действия наблюдаются часто. У трети больных препарат неэффективен.

    Дозы. Начальная доза у взрослых — 250 мг/сут внутрь в течение 4 нед. Каждый месяц дозу увеличивают на 125 мг/сут до максимальной — 1г/сут.

    Побочные действия — угнетение кроветворения , поражение почек и поражение ЖКТ . Часто отмечается нарушение вкуса , однако оно исчезает после отмены препарата. Для раннего выявления тромбоцитопении , нейтропении , протеинурии и гематурии необходимо ежемесячно проводить общий анализ мочи и крови. При развитии любого из этих побочных действий препарат отменяют. Пеницилламин иногда вызывает лекарственный волчаночный синдром , который проходит вскоре после отмены препарата.

    Азатиоприн — иммунодепресант , структурный аналог пурина. Разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 1,0-2,5 мг/кг/сут внутрь препарат эффективен у 70% больных. Действие развивается через 4-6 месяцев после начала лечения. Препарат довольно хорошо переносится, однако у 20% больных отмечаются желудочно-кишечные нарушения , у 15% — изменение биохимических показателей функции печени , изредка — панцитопения . Азатиоприн повышает риск гемобластозов , поэтому длительно его не назначают (при применении препарата в течение 20 лет гемобластозы возникают у 10% больных).

    Комбинации средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. В последние годы некоторые ревматологи рекомендуют сначала назначать препараты, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, в высоких дозах, а затем — в поддерживающих при условии их применения в комбинации. Для оценки эффективности этой схемы лечения необходимы дальнейшие исследования.

    humbio.ru

    Новые возможности в базисной терапии ревматоидного артрита

    25-26 октября в г. Киеве состоялась Всеукраинская научно-практическая конференция Ассоциации ревматологов Украины «Инновационные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний». В рамках мероприятия отечественным специалистам был представлен недавно зарегистрированный в Украине препарат Лефлютаб немецкой компании «Медак», содержащий лефлуномид – одно из базисных средств в терапии ревматоидного артрита (РА).

    Об этом препарате и других лекарственных средствах, расширяющих возможности лечения ревматологических заболеваний, нашему корреспонденту рассказала директор по маркетингу компании «Медак Украина» Неля Вольвач.

    — Какие преимущества для врачей и пациентов связаны с появлением Лефлютаба? Что послужило основанием для вывода этого лекарственного средства на отечественный рынок, ведь другие препараты лефлунамида уже доступны в нашей стране?

    — Компания «Медак Украина» сегодня уделяет особое внимание развитию ревматологического направления. Это связано с высокой социально-экономической значимостью ревматических заболеваний в целом и РА в частности. РА представляет собой достаточно распространенное тяжелое прогрессирующее заболевание, оказывающее серьезное влияние на качество жизни пациентов. Одним из существенных медико-социальных последствий РА является потеря трудоспособности, которая при отсутствии надлежащего лечения может развиться уже на ранних стадиях заболевания. Лефлуномид востребован в качестве одного из препаратов базисной терапии РА и применяется как альтернатива метотрексату. Регистрируя Лефлютаб, мы в первую очередь исходили из соображений экономической целесообразности, ведь ситуация на рынке Украины такова, что необходимо выбирать либо крайне дорогостоящий оригинальный препарат лефлунамида, либо дешевый, но менее надежный генерик. В качестве альтернативы мы и предложили препарат Лефлютаб, относящийся к средней ценовой категории, но имеющий гарантированно высокое качество, обеспечиваемое немецким производителем.

    — Компания «Медак» известна в нашей стране как производитель препарата Методжект – готовой к применению инъекционной формы метотрексата. Каково его место в терапии ревматологических заболеваний?

    — В настоящее время метотрексат является золотым стандартом базисной терапии РА, неслучайно данный препарат упоминался во многих докладах, позвучавших на конференции Ассоциации ревматологов Украины. Интересно, что это лекарственное средство изначально использовалось в высоких дозах исключительно в лечении онкологических заболеваний. Однако тщательное изучение терапевтических свойств метотрексата позволило обнаружить его способность в малых дозах модифицировать течение ревматологических заболеваний, оказывая влияние на их исходы. Сегодня метотрексат применяется в терапии РА, а также ювенильного идиопатического и псориатического артрита. Препарат показан для системного долгосрочного лечения, около 46-75% больных РА принимают метотрексат по 5-10 лет и прекращают прием чаще из-за побочных эффектов, а не по причине неэффективности терапии. Стандартным путем введения метотрексата длительное время был пероральный прием, который, однако, часто сопровождался выраженными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнотой, рвотой, диареей и др.). Нежелательные лекарственные явления, особенно при их развитии у детей, часто приводили к необходимости отмены лечения метотрексатом, в результате врач был вынужден искать альтернативные, нередко менее эффективные, методы. Следует отметить, что соотношение «эффективность/токсичность» для метотрексата по сравнению с таковым для других препаратов, предлагаемых в качестве базисной терапии РА, определяется как наиболее подходящее (уровень доказательств А). Исключение составляют препараты биологической терапии (моноклональные антитела и т. д.), однако в большинстве случаев лечение биологическими агентами можно начинать только после 3 мес терапии метотрексатом, не прерывая его.

    В настоящее время предпочтение отдается парентеральному введению метотрексата, которое обеспечивает снижение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, лучшую биодоступность и более быстрое начало действия препарата, а также хорошую переносимость его высоких доз (до 45 мг/нед). Исследования показали, что степень абсорбции метотрексата в таблетированной форме не превышает 70%, а при парентеральном введении составляет практически 100%, что позволяет достичь нужной концентрации препарата при приеме меньших его доз.

    Тем не менее и парентеральное введение метотрексата до недавнего времени сопровождалось рядом проблем. При лечении больных РА инъекция метотрексата выполняется еженедельно; для достижения оптимального результата терапии требуются тщательный подбор дозы, а также ее адекватная коррекция при прогрессировании заболевания. Приготовление инъекционного раствора с метотрексатом из стандартных флаконов, а также выполнение самой инъекции требуют постоянного участия медицинского персонала: данный препарат является цитостатиком, что обусловливает особые требования к мерам предосторожности при любых манипуляциях с ним и наличие специальных профессиональных навыков.

    С учетом высокой значимости метотрексата в терапии ревматологических заболеваний, сложности его дозирования и парентерального введения компанией «Медак» был создан Методжект — готовый раствор для инъекций, расфасованный в шприцы разных дозировок с индивидуальным цветовым кодированием. Они не требуют специальных условий хранения, а самое главное – облегчают подбор доз и обеспечивают возможность самостоятельного введения метотрексата в домашних условиях самими пациентами или членами их семей.

    Со временем инъекционная форма Методжект также была усовершенствована: созданы промежуточные дозы препарата, повышена концентрация метотрексата в растворе, что позволило снизить объем вводимого раствора. Кроме того, понимая особенности и потребности украинского рынка, помимо Методжекта, наша компания зарегистрировала и более дешевую таблетированную форму метотрексата – препарат Метотаб.

    Таким образом, компания «Медак Украина» представляет широкий спектр средств для базисной терапии РА: при появлении побочных эффектов на фоне приема таблетированного метотрексата (Метотаб) пациент имеет возможность получать препарат парентерально (Методжект). РА – хроническое заболевание, и имеющиеся базисные препараты сохраняют свою эффективность, как правило, на протяжении нескольких лет лечения. Сегодня в качестве альтернативы метотрексату может быть назначен другой препарат базисного лечения — лефлуномид (Лефлютаб). Мы придаем большое значение расширению ревматологической линейки препаратов, ведь своевременно начатая базисная терапия позволяет установить контроль над течением заболевания, способствует сохранению функциональных возможностей больного, существенно снижает риск инвалидизации и общие финансовые затраты на лечение.

    Подготовила Катерина Котенко

    medac.ua

    Клинико-фармакологическая экспертиза лефлуномида при ревматоидном артрите

    Полный текст:

    Аннотация

    Ключевые слова

    Для цитирования:

    Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г., Жилина А.Н. Клинико-фармакологическая экспертиза лефлуномида при ревматоидном артрите. Качественная клиническая практика. 2008;(3):75-84.

    For citation:

    ., ., . . Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2008;(3):75-84. (In Russ.)

    Несмотря на существенные успехи в разработке стратегии лечения ревматоидного артрита (РА), фармакотерапия этого заболевания продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов медицины [1, 2]. В силу большой распространенности, высокой частоты поражения лиц трудоспособного возраста, значительного процента инвалидизации больных РА представляет серьезную медико-социальную проблему. Исследования патогенеза воспалительного процесса при РА за последние 20 лет позволяют считать, что Т–клетки играют ключевую роль, как в развитии, так и в дальнейшем прогрессировании заболевания [1]. Именно с активацией Т–клеток связывают включение в воспалительный процесс некоторых других типов клеток (В–клеток, дендритных клеток, фибробластоподобных синовиоцитов), необходимых для поддержания воспаления и прогрессирования деструкции суставов, стимуляцию плазмоцитов, макрофагов, фибробластов к продукции провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ–1) [2].

    Данный взгляд на патогенез РА предполагает, что основные усилия фармакотерапии должны быть направлены на применение регуляторов пролиферации активированных Т–клеток. Базисным средством, эффективно влияющим на эти клетки и подавляющим воспаление, является лефлуномид (Арава) (Sanofi-Aventis, Франция), в отличие от других препаратов специально разрабатывавшийся для лечения РА, который (в том числе тяжелые его формы) является основным показанием для лефлуномида. Лефлуномид снижает синтез пиримидиновых нуклеотидов тормозит пролиферацию активированных Т–клеток, [3] изменяет Т–клеточный аутоиммунный ответ, подавляет синтез провоспалительных цитокинов, уменьшает Т–зависимый синтез антител В–клетками [4]. Под влиянием лефлуномида происходит угнетение фактора транскрипции NF–k. [5] (фактор, необходимый для активации генов, кодирующих синтез провоспалительных медиаторов). Высокая клиническая эффективность и базисные свойства лефлуномида в отношении РА подтверждены рядом мультицентровых рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивавших лефлуномид с плацебо, метотрексатом и сульфасалазином [6].

    По химической структуре лефлуномид – низкомолекулярное (270 Д) производное изоксазола. В желудочно-кишечном тракте и в плазме лефлуномид быстро превращается в активный метаболит малононитриламид, на 99,3% связывающийся с белками плазмы. Период полувыведения препарата составляет около двух недель. Выводится лефлуномид через почки и желудочно-кишечный тракт практически в равных соотношениях [7]. Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

    Таблица 1. Сравнительная характеристика базисных антиревматических препаратов

    Параметры

    Лефлуномид

    Метотрексат

    Сульфасалазин

    Циклоспорин

    Инфликсимаб

    Мах концентрация в плазме

    Абсорбция при приеме внутрь (%)

    Почки и ЖКТ в равных соотношениях

    30% с мочой и 50% выделяется с каловыми массами

    Преимущественно с желчью и 6% выводится с мочой

    100 мг 1 раз в сутки на 3 дня; затем 20 мг в день

    3 мг/кг в/в, повторно через 2 и 6 нед, далее каждые 8 нед.

    Быстрота развития эффекта

    Лефлуномид назначается сначала в дозе 100 мг 1 раз в сутки на 3 дня; затем переходят на поддерживающую терапию в дозе 20 мг в день. Лишь при достижении стойкой ремиссии или развитии побочных эффектов возможно уменьшение поддерживающей дозы до 10 мг. Многочисленные международные исследования свидетельствуют о высокой эффективности лефлуномида, стойком снижении выраженности деструкции костной ткани при РА, подтвержденном рентгенологически в течение 1-го и 2-го года, достоверно более выраженном по сравнению с метотрексатом [7]. Кроме того, лефлуномид может с успехом использоваться в комбинации с метотрексатом у пациентов, у которых монотерапия метотрексатом недостаточно эффективна.

    Фармакоэкономическая экспертиза Аравы проводилась нами с использованием общепринятых методов экономического анализа. Применялись анализы «затраты-эффективность» и «затраты-полезность (утилитарность)», экономическое моделирование («марковские модели»).

    Экономическая оценка эффективности определенной медицинской программы или метода лечения в целом представляет собой соотношение затрат на их проведение и их эффективности, включая в себя прямые и непрямые «затраты». Прямые медицинские затраты включают стоимость лекарственных средств, стационарного лечения, визитов к врачам, затраты на коррекцию побочных эффектов и лечение сопутствующих заболеваний [8]. Более сложным представляется учет непрямых затрат, таких как потеря дохода для семьи, снижение производительности для общества, ухудшение качества жизни (КЖ) и др. Было выполнено математическое моделирование лечения больных с РА с учетом применения различных методов лечения (рис. 1).

    Рис. 1. Древо решений: прямые медицинские затраты на 1200 человек

    Проводилось сравнение следующих схем терапии:

    Арава 100 мг 1-3 раза в день, далее 20 мг 1 раз в день в сравнении с:

    • Метотрексат 7,5-25 мг/нед
    • Сульфасалазин 2 г/сут
    • Сандиммун-неорал 3 мг/кг в сутки
    • Ремикейд 3 мг/кг в/в, повторные инъекции через 2 и 6 недель, далее каждые 8 недель

    При проведении фармакоэкономического анализа был использован критерий «затраты-эффективность» (СЕА – cost effectiveness analysis) по формуле СЕА=С/Еf, где «СЕА» показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, «С» – средняя стоимость лечения (стоимость медикаментов). «Ef» – эффективность лечения (вероятность достижения положительного результата по выбранному критерию эффективности). Учитывались цены на лекарственные препараты (март 2008 г.). Базовые затраты на единицу эффективности представлены в табл. 2.

    Таблица 2. Оценка базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года по параметру «затраты-эффективность» с учетом количества ремиссий и обострений (на 1200 чел.)

    Название препарата

    Сред.

    стоимость,

    руб. («Протек»)

    Стоимость терапии в год

    Обострение

    Ремиссия

    Эффект на

    200 человек

    (n, ремиссия)

    Коэффициент «затраты — эффективность» (руб., ремиссия)

    Арава (лефлуномид) 20 мг №30+100 мг №3

    Метотрексат 10 мг №501

    Ремикейд 100 мг – 1фл

    Сульфасалазин 500 мг №502

    Сандиммун неорал 100 мг – №50

    Примечание.

    * – исследования US301, MN301, MN302 (Practical Management of Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Leflunomide)

    ** – исследования US301, MN302

    *** – исследования MN301, COBRA

    1 – для больных, чувствительных к метотрексату (резистентность 40%)

    2 – для больных, чувствительных к сульфасалазину (резистентность 36%)

    Таблица 3. Сравнительная оценка побочных эффектов при проведении базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года

    Название препарата

    Средняя стоимость, руб.

    Стоимость

    в год, руб.

    Побочные эффекты

    Без побочных эффектов

    Арава (лефлуномид) 20 мг №30 +100 мг №3

    Метотрексат 10 мг №501

    Ремикейд 100 мг – 1фл

    Сульфасалазин 500 мг №502

    Сандиммун неорал 100 мг – №50

    Примечание.

    * – без отмены препарата.

    ** – с отменой препарата и переходом на другие препараты

    1 – для больных, чувствительных к метотрексату (резистентность 40%)

    2 – для больных, чувствительных к сульфасалазину (резистентность 36%)

    Более низкие, в сравнении с лефлуномидом, показатели затрат на монотерапию сульфасалазином действительны только для 64% больных, поскольку первичная резистентность к этому препарату встречается в 36% случаев [9]. Следовательно, на каждую сотню больных будет не менее 36 человек, исходно не чувствительных к препарату. Для выявления клинической резистентности требуется, как минимум, три месяца терапии сульфасалазином с последующим переходом на комбинированную терапию, что заметно увеличивает расходы и свидетельствует в пользу экономичности стартовой терапии лефлуномидом. Также низкие показатели исходной чувствительности демонстрирует метотрексат, уровень индуцированной резистентности к которому составляет не менее 40% [10]. Лефлуномид имеет только один достоверно установленный механизм резистентности – изменение целевых энзимов (повышение активности или экспрессия дигидро-оротат-дегидрогеназы). Сульфасалазин обладает, как минимум, уже двумя механизмами – увеличением эффлюкса и повышение метаболизма до 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, неактивных при РА.

    Больше всех механизмов резистентности имеет метотрексат. Среди главных:

    • недостаточный транспорт через редуцированную фолиевую помпу (изменение кинетики);
    • медленный транспорт через фолиевый рецептор (более низкий аффинитет к метотрексату, чем к фолиевой кислоте);
    • усиление эффлюкса через АТФ-зависимые каналы;
    • нарушение активности ферментов;
    • ускоренное разрушение метотрексата в печени;
    • местное ускоренное разрушение метотрексата (на уровне клеток-мишеней).

    С учетом вышеприведенных данных, модификация расчетов, отражающая реальную фармакоэкономическую составляющую применения лефлуномида, метотрексата и сульфасалазина, выглядит следующим образом. Допуски моделирования ситуации:

    Сценарий 1: лечение лефлуномидом или метотрексатом с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с инфликсимабом (рис. 2).

    Сценарий 2: лечение лефлуномидом или метотрексатом с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с циклоспорином (рис. 3).

    Сценарий 3: лечение лефлуномидом или сульфасалазином с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с инфликсимабом (рис. 4).

    Сценарий 4: лечение лефлуномидом или сульфасалазином с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с циклоспорином (рис. 5).

    Исходя из полученных данных, устанавливается так называемый дисольвированный (dissolve – растворять) коэффициент CER, усредняющий расходы на проведение разных вариантов комбинированной терапии с применением метотрексата или сульфасалазина, соответственно. Проведенные расчеты показывают, что лефлуномид имеет экономические преимущества перед проведением монотерапии метотрексатом или сульфасалазином главным образом из-за более высокой эффективности (рис. 6).

    Рассчитан коэффициент «затраты-полезность (утилитарность)»: CUR=DC/Ef, где CUR – соотношение «затраты-полезность (утилитарность)», DC – прямые затраты, Ef – эффективность лечения для больных, чувствительных к метотрексату. Следует отметить, что для таких пациентов (приемлемым коэффициентом считается 0,55) метотрексат принимается эффективным, если он помогает не менее чем 55% пациентам. За единицу «полезности» («утилитарности») было принято изменение (в %) оценки пациентами по шкале SF-36 своего КЖ. Опросник SF-36 является общепринятым для оценки качества жизни при РА по показателям физического и психологического здоровья. Оцениваются следующие критерии: физическое здоровье (ФЗ), ролевое функционирование (РФ), боль (Б), общее здоровье (ОЗ), жизненная сила (ЖС), социальная активность (СА), ролевое эмоциональное функционирование (РЭ) и психологическое здоровье (ПЗ).

    В случае ответа на метотрексат показатель добавленных качественных лет жизни (QALY) составляет 9,1 лет. Вместе с тем, в случае метотрексат-резистентности он снижается в среднем в 15,11 раз (!) – до 0,6 [11]

    Полученные результаты по утилитарной стоимости определенным образом связаны с QALY. Поскольку непосредственные данные отсутствуют, применено допущение, что данные расходы покрывают 1 QALY в случае метотрексат-чувствительности. В случае метотрексат-резистентности показатели существенным образом изменяются. Следует подчеркнуть, что для этих больных (с метотрексат-резистетностью) Арава, как правило, сохраняет свою эффективность, а, следовательно, ее фармакоэкономические характеристики не изменяются. В то же время при метотрексат резистентности затраты вырастают пропорционально уменьшению QALY, т.е. в 15,11 раз, что отражено в табл. 4.

    Таблица 4. Сравнительная CUR (руб.) для разных режимов базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года (на 1200 чел.) с помощью шкалы SF-36 [56]

    www.clinvest.ru

    Метотрексат таблетки 2.5 мг, в упаковке 50 шт.

    180 грн.

    Регистрационный номер:

    Торговое название препарата:

    Международное непатентованное название:

    Лекарственная форма:

    Состав

    1 таблетка содержит:

    Таблетки 2,5 мг: круглые плоские таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета).

    Таблетки 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета) с разделительной риской со скошенными краями с одной стороны.

    Таблетки 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета) с разделительной риской со скошенными краями с одной стороны.

    Фармакотерапевтическая группа:

    противоопухолевое средство — антиметаболит, иммунодепрессивное средство.

    Код АТХ: L01BA01.

    Фармакологические свойства

    Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

    Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено иммуносупрессивными свойствами метотрексата.

    У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

    При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для применения метотрексата для лечения псориаза.

    Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы. Средняя биодоступность — 60 %. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м 2 , возможно, связано с эффектом насыщения. У детей с лейкозом абсорбция варьирует от 23 до 95 %. Время достижения максимальной концентрации препарата при пероральном приеме 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает максимальную концентрацию метотрексата в плазме. Связь с белками плазмы — 50 %, преимущественно с альбумином.

    При приеме в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации).

    Показания к применению

    • поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза;
    • неходжкинские лимфомы;
    • трофобластические опухоли;
    • грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
    • ревматоидный артрит у взрослых;
    • ювенильный артрит в форме полиартрита, при отсутствии ответа на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
    • тяжелые формы псориаза у взрослых, при отсутствии ответа на другие виды терапии, включая фототерапию, ПУВА-терапию, терапию ретиноидами.

    Противопоказания

    • повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
    • тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
    • тяжелое нарушение функции печени (билирубин в сыворотке крови более 5 мг/дл (85,5 ммоль/л));
    • нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
    • тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
    • чрезмерное употребление этанола;
    • синдром иммунодефицита;
    • сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
    • изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
    • беременность;
    • период грудного вскармливания;
    • детский возраст до 3 лет;
    • одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

    С осторожностью применяют при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, у детей и пожилых пациентов.

    Применение при беременности и в период грудного вскармливания

    При применении препарата Метотрексат-Эбеве в период беременности были отмечены случаи самопроизвольного аборта, гибели плода и/или врожденных дефектов (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому препарат Метотрексат-Эбеве противопоказан беременным.

    Если во время лечения препаратом Метотрексат-Эбеве наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия препарата на плод. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве.

    Препарат Метотрексат-Эбеве проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения препаратом грудное вскармливание необходимо прекратить.

    Способ применения и дозы

    Внутрь, за 1 ч перед или через 1,5-2 ч после приема пищи, не разжевывая. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально.

    Препарат Метотрексат-Эбеве в таблетках применяется при использовании низких доз в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством, для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, поэтому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать. Высокие дозы метотрексата (более 30 мг/м 2 ) обычно вводят путем внутривенных инфузий продолжительностью не более 24 ч.

    Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!

    Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

    Пациентам с выраженным нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин метотрексат применять не следует).

    Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек.

    Побочное действие

    Передозировка

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами

    Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

    Антибиотики для перорального применения ( тетрациклины, хлорамфеникол, рифаксимин) могут снижать всасывание метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в кишечно-печеночную циркуляцию метотрексата вследствие угнетения бактериального метаболизма (ингибирует рост микрофлоры кишечника).

    Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

    Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

    Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.

    При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином.

    При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

    Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

    Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол).

    При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

    При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

    В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

    Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).

    В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

    Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

    Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов.

    У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

    likarska-sprava.com.ua

    Читать еще:  Неврит седалищного нерва симптомы лечение
Ссылка на основную публикацию
ВсеИнструменты
Adblock
detector