Анемия хронического воспаления при ревматоидном артрите: патогенез и выбор терапии

Анемия хронического воспаления при ревматоидном артрите: патогенез и выбор терапии

Резюме. Анемия — общеклиническая проблема при ревматоидном артрите. Белок гепсидин является отрицательным регулятором абсорбции железа в кишечнике и его мобилизации из депо. Основной биологический эффект гепсидина — снижение уровня железа в циркуляции крови. Рассмотрены несколько исследований частоты и типа анемии при ревматоидном артрите, а также влияние на ее развитие биологических агентов (тоцилизумаба и препаратов группы фактора некроза опухоли-α). Успешное лечение основного заболевания, обусловившего развитие анемии, как правило, позволяет нормализовать имеющиеся гематологические нарушения.

Своевременная коррекция анемии у пациентов с ревматоидным артритом (РА) — важный аспект терапии. Распространенность анемии варьирует от 30 до 70% случаев и имеет тенденцию к уменьшению в последние 20 лет с момента внедрения в клиническую практику агрессивной стратегии лечения, в том числе с применением биологических агентов. Среди причин анемии выделяют: дефицит факторов гемопоэза (железа, витамина В12, фолиевой кислоты), хроническое воспаление (анемия хронического заболевания — АХЗ), аутоиммунные процессы (аутоиммунная гемолитическая анемия) и токсическое действие лекарственных средств (апластическая анемия) (Wilson A., 2004) (рис. 1).

Предикторами АХЗ являются высокая активность болезни, определенная по DAS28, серопозитивность по ревматоидному фактору, прием клюкокортикоидов и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов, а также сопутствующие гематологические расстройства (Moller B. et al., 2014). Индуктором АХЗ является белок гепсидин — основной железорегулирующий гормон человеческого организма. Впервые белок, который впоследствии был назван гепсидином (лат. hep — печень, cidin — антимикробные свойства), выделил из мочи C.H. Park в 2000 г. при изучении антимикробных свойств биологических жидкостей организма. В 2001 г. Pigeon изучил взаимосвязь гепсидина и метаболизма железа. Под влиянием провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-1) и бактериальных липополисахаридов гепсидин угнетает всасывание железа в тонком кишечнике и высвобождение его макрофагами. В результате в организме образуется относительный дефицит железа, когда отмечается его переизбыток в депо и низкая доступность для гемопоэза (Ganz T., 2003) (рис. 2).

Если гепсидиновый блок существует недолго, то приводит к функциональному железодефициту: железо не может быть эффективно мобилизовано из запасов в ретикулоэндотелиальной системе. При наличии воспалительного процесса высвобождение железа снижено до 44% по сравнению со здоровыми людьми. В отдаленный период это может привести к абсолютному железодефициту (недостаточные запасы железа) вследствие нарушения его усваиваемости из пищи или применения внутрь препаратов.

Считается, что АХЗ носит, как правило, нормоцитарный и умеренный гипохромный характер, содержание железа в сыворотке крови при этой анемии может быть незначительно снижено. Примечательно, что общая железосвязывающая способность сыворотки у этих больных обычно находится в пределах нормы или умеренно снижена, а концентрация ферритина соответствует норме или несколько повышена. Для АХЗ также характерны снижение уровня растворимых трансферриновых рецепторов и сывороточного трансферрина, а также увеличение количества свободного протопорфирина в эритроцитах. В костном мозгу число сидеробластов, как правило, уменьшено до 5–20% общего количества нормобластов, а количество содержащих гемосидерин макрофагов повышено. Дифференциальная диагностика АХЗ и железодефицитной анемии имеет важное практическое значение, поскольку определяет адекватную терапевтическую тактику.

Успешное лечение основного заболевания, обусловившего развитие анемии, как правило, позволяет нормализовать имеющиеся гематологические нарушения.

Препаратом выбора для лечения АХЗ в ревматологии является блокатор ИЛ-6 — тоцилизумаб. По данным исследования AMBITION, в котором 673 пациента получали монотерапию тоцилизумабом или метотрексатом в течение 24 нед, прирост уровня гемоглобина составил в среднем 0,1 г/дл в группе метотрексата и 11,2 г/дл — в группе тоцилизумаба (Jones G., 2010). В данном исследовании отмечена обратная связь между уровнем C-реактивного протеина и гемоглобина. В исследовании ADACTA изучалась эффективность монотерапии тоцилизумабом и адалимумабом у пациентов с непереносимостью метотрексата (рис. 3). В работу было включено 325 пациентов со средней длительностью заболевания около 7 лет, 75% из них были серопозитивны и 56% участников принимали глюкокортикоиды. В течение 24 нед лечения анемия была купирована у 65% пациентов в группе тоцилизумаба и у 44% — в группе адалимумаба. Высокая эффективность тоцилизумаба в лечении АХЗ подтверждена в длительном (5-летнем) открытом исследовании STREAM. Включено 143 пациента в возрасте 54,3 года и длительностью болезни 9,9 года с высокой активностью заболевания (DAS28 исходно 6,7). В течение 5 лет уровень гемоглобина (Hb) в среднем повысился со 113 до 132 г/л. Анемия была купирована у всех пациентов.

Японскими учеными (Song S.-N.J. et al., 2013) проведено исследование по сравнительной оценке эффективности терапии тоцилизумабом и блокаторами ФНО у пациентов с активным РА и анемией. У 93 пациентов с РА на фоне терапии тоцилизумабом и блокаторами ФНО оценивали сывороточные уровни железа и связанных с его метаболизмом показателей, включая гепсидин. Методом полимеразной цепной реакции определяли цитокин-­индуцированную экспрессию mRNA гепсидина печеночными клетками. Диагноз анемии устанавливали по определению Всемирной организации здравоохранения: снижение Hb

Анемія хронічного запалення при ревматоїдному артриті: патогенез та вибір терапії

О.О. Гарміш

Резюме. Анемія — загальноклінічна проблема при ревматоїдному артриті. Білок гепсидин є негативним регулятором абсорбції заліза в кишечнику і його мобілізації з депо. Основний біологічний ефект гепсидину — зниження рівня заліза в циркуляції крові. Розглянуто кілька досліджень частоти і типу анемії при ревматоїдному артриті, а також вплив на її розвиток біологічних агентів (тоцилізумабу і препаратів групи фактора некрозу пухлини-α). Успішне лікування основ­ного захворювання, що зумовило розвиток анемії, як правило, дозволяє нормалізувати наявні гематологічні порушення.

Ключевые слова:

Anemia of chronic inflammation of rheumato > E.А. Garmish

Summary. Anemia has been a common clinical problem in rheumatoid arthritis patients. Protein hepcidin is a negative regulator of iron absorption in the intestine and iron mobilization from the depot. Decrease of iron in blood circulation is the main biological effect of hepcidin. Several studies have examined the frequency and type of anemia in rheumatoid arthritis patients, and the impact of biological agents (tocilizumab and TNF-α group) on the anemia progress. Successful treatment of the main disease which causes the anemia’s spreading usually helps to normalize existing haematological disorders.

Key words: rheumatoid arthritis, anemia, hepcidin, tocilizumab

www.rheumatology.kiev.ua

Возможно ли развитие осложнений при РА?

При длящимся долго и оставленном без лечения или трудно поддающимся лечению РА могут возникнуть следующие осложнения:


Остеопороз, т.е разрежение костей

РА вызывает три типа повреждений в костях:

  • Общее (т.е. всего скелета) снижение плотности костной массы, вызванное наличием в организме воспаления, так как попадающие с кровотоком в костную систему медиаторы воспаления мешают постоянному обновлению костной ткани.
  • Снижение плотности костной ткани в околосуставных зонах костей, вызванное увеличением интенсивности обмена веществ в губчатом веществе кости и скоплением там клеток, участвующих в воспалительном процессе. Разрежению костей также способствует уменьшение двигательной активности пораженных суставов.
  • Воспаление сустава и развитие паннуса благоприятствуют возникновению эрозий кости (т.н. узур) вблизи сустава.

Разрежению костей способствует и лечение РА глюкокортикостероидами (ГКС). Примерно у половины пациентов, употребляющих преднизолон и метилпреднизолон, плотность костей начинает уменьшается уже на 3…6 месяце лечения.

Наибольшая потеря костной массы зафиксирована в позвоночнике и рёбрах. В схеме лечения РА глюкокортикостероиды практически всегда незаменимы, потому что обладают сильным противовоспалительным действием и защищают суставы от возникновения эрозий. Несмотря на то, что ГКС-ды вызывают остеопороз, эти лекарства следует использовать в случае обострения заболевания. Доза ГКС-ов должна быть настолько высокой, насколько это необходимо, и настолько низкой, насколько это возможно. Разработаны специальные методы, как следует предупреждать и лечить вызываемое ГКС-ми разрежение костной массы.

Плотность костной ткани измеряется в области позвоночника методом DEXA. Если у пациента, употребляющего ГКС-ды, минеральная плотность костной ткани (МПКТ) ниже, чем -1,5 единиц, следует начинать лечение от остеопороза.

Методы предупреждения остеопороза при лечении ГКС-ми


  • Потребляйте при питании достаточное количество продуктов, являющихся источниками кальция (молочные продукты, рыба, листовые овощи и пр.)
  • Избегайте употребления в больших количествах продуктов, способствующих выведению кальция из организма (кофе, цитрусовые фрукты, соки, уксус, поваренная соль и пр.)
  • Воздержитесь от курения и чрезмерного употребления алкоголя
  • Избегайте падений:
    • Уберите с пола дома скользящие половые покрытия и неровности, при необходимости и дверные пороги.
    • Используйте в ванной вспомогательные поручни.
    • Избегайте обуви на скользкой подошве.
    • Передвигаясь по улице, при необходимости, пользуйтесь тростью, а в скользкое время года приделайте острый наконечник, препятствующий скольжению.
    • Не взбирайтесь на табуретки; если нужно достать что-либо свысока, используйте треугольную лестницу.
  • Делайте каждый день упражнения, препятствующие развитию остеопороза.
  • Употребляйте ежедневно 1500 мг кальция.
  • Употребляйте ежедневно 800 МЕ витамина Д.
  • Проконсультируйтесь с врачом, следует ли начинать лечение от остеопороза.


Амилоидоз

При РА и других воспалительных заболеваниях, в печени под действием воспаления образуются различные белковые соединения, одно из которых – амилоид – имеет свойство откладываться в тканях.

  • При генетической предрасположенности
  • В случае если РА не подвергается соответствующему лечению или
  • Несмотря на лечение, воспалительный процесс сохраняет свою активность

Амилоид откладывается во всех органах тела , чаще всего:

  • В почках
  • В пищеварительном тракте: от желудка до прямой кишки, также в печени, поджелудочной железе
  • Селезенке
  • Щитовидной железе
  • Подкожной жировой ткани

При поражении пищеварительного тракта возникает понос, чередующийся с запорами. Если затронуты почки, развивается почечная недостаточность.

При адекватном лечении РА, амилоидоза можно избежать, так как в этом случае в печени не образуются воспалительные вещества, способные откладываться в организме.

В последние десятилетия случаи амилоидоза резко сократились, это связано с внедрением эффективных препаратов для лечения РА.


Анемия, т.е. малокровие

У больных РА часто наблюдается умеренное малокровие – снижение содержания гемоглобина в крови. Причин анемии много.

Малокровие может быть вызвано воспалительным процессом в организме. Степень тяжести анемии напрямую зависит от активности РА. Прием препаратов железа в данном случае не поможет, так как запасы железа в организме в норме. Анемия проходит при эффективном лечении воспаления суставов.

Второй частой причиной малокровия при РА могут быть язва и кровотечение из пищеварительного тракта , возникновению которых способствуют противовоспалительные препараты, используемые при лечении РА. Для предупреждения развития язвы следует вместе с противовоспалительными препаратами принимать лекарства, защищающие слизистую оболочку желудка.

Малокровие может усугубиться при потери крови в ходе менструаций или через геморроидальные узлы.

  • Слабость
  • Быстрая утомляемость
  • Бледность кожи и слизистых оболочек
  • Головокружение
  • Учащенное сердцебиение

При возникновении этих симптомов следует незамедлительно обратиться к врачу.


Воспаление глаз и сухость во рту.

При годами длящемся РА могут появиться сухость рта, верхних дыхательных путей (трахеи, бронхов) и глаз. Это последствие РА называется сухим синдромом, а также секундарным или вторичным синдромом Шегрена (сухой синдром может встречаться и как самостоятельное заболевание).

Причина сухости слизистых оболочек – повреждение слюнных, слизистых и слезных желез, вызванное аутоиммунным воспалением.

Глаза выглядят воспаленными: красные, появляется чувство жжения, рези и песка в глазах. Для лечения применяются искусственные слезы, чтобы слизистая оболочка глаз оставалась влажной и была защищена от инфекций.

Сухость во рту вызывает трудности при жевании и проглатывании пищи, а также во время разговора (язык шепелявит). Может развиться выраженный кариес зубов. Лечебными мерами являются: соблюдение тщательной гигиены зубов и полости рта после каждого приема пищи, жевание жевательной резинки без сахара, лубриканты ротовой полости (т.н. искусственная слюна), частое питье маленькими глоткам, употребление в пищу бананов.

Из-за сухости верхних дыхательных путей могут чаще возникать бронхит и воспаление трахеи, кашель. Лечением является вдыхание влажного воздуха (например: паровая сауна, ингаляция, увлажнение комнатного воздуха).


РА и здоровье сердца

Среди больных РА сокращающие продолжительность жизни сердечнососудистые заболевания встречаются в два раза чаще, чем среди людей, не страдающих воспалением суставов.

Это связано с более прогрессивным развитием атеросклероза, т.е. обызвествления стенок кровеносных сосудов. При далеко зашедшем РА, в стенках кровеносных сосудов обнаружен сильнее выраженный атеросклероз, особенно в тех случаях, когда болезнь затронула и внутренние органы.

Общими факторами риска возникновения атеросклероза являются:

  • Курение
  • Высокое давление
  • Диабет
  • Высокие показатели холестерина крови
  • Высокий индекс массы тела

У больных РА дополнительным фактором риска является высокая активность воспалительного процесса, которую в анализе крови отражает Ц-реактивный белок (CRV).

Атеросклероз начинает развиваться ещё до полного проявления симптомов РА. Даже у недавно диагностированных пациентов, с продолжительностью РА менее года, уже отмечаются изменения стенок сосудов, повышенный уровень содержания жиров в крови и нарушение их соотношения, что играет важную роль в образовании атеросклеротической бляшки. При наличии аутоиммунного заболевания и курения, повреждение стенок сосудов больше.

Если эффективно лечить ранний артрит лекарственными препаратами в течение года, ранние атеросклеротические изменения значительно уменьшаются и уровень жиров в крови нормализируется.

Для предотвращения развития атеросклероза важно уже на раннем этапе развития РА устранить все факторы риска: высокое давление, курение и воспалительную активность заболевания.

www.liiges.ee

Личный опыт: мне 31, я живу с ревматоидным артритом

Артрит — это не только про бабушек. Мы записали монолог читательницы «Ножа», которая борется с болезнью с 25 лет и советует серьезно относиться к симптомам, которые могут возникнуть и в молодом возрасте.

Меня зовут Женя, мне 31 год, из них 6 лет у меня диагноз: ревматоидный артрит. Сейчас многие знают, что такое рак или СПИД, а вот о РА говорят не очень часто.

Все началось в 2012 году.

Первая скованность в руках по утрам приводила к панике: я не могла сжать зубную щетку. Врачи в травмпункте сказали, что это из-за работы за компьютером. Первые симптомы и правда схожи с другими, менее сложными заболеваниями.

Хуже стало год спустя, когда ни с того ни с сего я стала ощущать жуткие боли не только в руках, но и в ногах, по утрам ступить на ногу было невозможно, буквально. Первые 20–40 минут после пробуждения казались каким-то кошмаром, к тому времени боли в руках разошлись до такой степени, что надеть одежду самостоятельно я не могла, пока не подействует обезболивающее. Боль похожа на ту, когда очень сильно ушибся, — и эта первая звенящая боль не проходит.

У Эдит Пиаф был ревматоидный артрит, и, чтобы избавиться от болевых ощущений, она принимала морфий. Периодически я думала, что это вполне оправданно.

Походы по врачам и анализы привели меня к ревматологу. Врач пенсионного возраста тогда сказала, что не видит у меня РА и мне стоило бы одеваться теплее. Тогда я еще не понимала масштаб бедствия, которое наступит после того, как я со спокойной душой выйду из кабинета.

Забегая вперед, скажу, что спустя два года, когда мне пришлось вернуться к этому врачу из-за бюрократических вопросов в медицине, она признала, что неправильно поставила диагноз. Походы в платные поликлиники, прием лекарств, которые никак не влияют на болезнь, аллергические реакции от таблеток и острые реакции внутренних органов — далеко не весь список пережитого. «Бывает и так», — сказала она.

Очередной московский ревматоидный центр (я тогда жила в столице и могла выбрать центр). На приеме у врача я рыдала — у меня кончились силы терпеть боль.

За это время я изучила симптоматику, результаты своих анализов и уже знала, что у меня ревматоидный артрит, а три врача-ревматолога всё не могли поставить диагноз и назначить правильное лечение.

Так что, когда я пришла к [своему нынешнему врачу] Т. А., она сказала, что назначает гормоны и будет вводить лекарство в мое лечение постепенно, — а я всё ревела.

Гормоны — это результат затянутого начала лечения, точнее, его отсутствия, длительный воспалительный процесс просто так не затихнет, а основное лекарство — только в уколах — раз в неделю, строго по расписанию. Обезболивающее и мази, примочки из странных растворов — дополнительные помощники.

Боли начали утихать, пришли побочные эффекты от сложных лекарств: тошнота, головокружение и другие…

Я принимаю лекарство, которое принимают люди с диагнозом «рак». Только объемы у нас разные.

Ревматоидный артрит — хроническое заболевание, при котором воспаляется синовиальная мембрана, из-за чего суставы теряют подвижность и опухают. Постепенно воспаление разрушает концы кости и покрывающий суставные поверхности хрящ. Нарушаются структура и функции связок, придающих суставу прочность, и он начинает деформироваться.

Чаще всего болезнь поражает несколько суставов и обычно начинается на одном из мелких — кисти или стопы. Как правило, заболевание развивается симметрично. В воспалительный процесс могут быть вовлечены глаза, легкие, сердце и кровеносные сосуды. Болезнь обычно развивается медленно, но клинически проявляется резко.

Ревматоидный артрит — аутоиммунное заболевание; синовиальную мембрану, а в ряде случаев и другие части тела повреждают свои же антитела.

Ревматоидный артрит не свойствен молодому возрасту, да и вообще мало изучен.

До сих пор не ясно, почему иммунная система начинает так себя вести — уничтожать свой же организм. Самая распространенная версия — стресс.

Единственное, что известно наверняка, — сегодня ревматоидный артрит не излечивается, он на всю жизнь.

Я боялась этого заболевания. Видела, что оно делает с суставами и как люди впадают в отчаяние. Оно и понятно, изменения настолько уродливы, а ты настолько беспомощен…

Однажды я почувствовала, что мне нужна поддержка, и зашла на форум для людей с РА. С тех пор я больше не посещала таких форумов. Вероятно, у русского человека фокус внимания смещен больше на страдания и на то, как ему плохо. Я же искала, скорее, поддержку, рецепты того, как люди справляются, уверенность, что нам всё посильно.

Один раз пошла к психотерапевту, рассказала ему, как переживаю и нервничаю, ведь знаю, что это заболевание со мной на всю жизнь, а жизнь на глазах рушится. Он выписал мне лекарство. Я его приняла и ощутила упадок сил, мне ничего не хотелось делать. Чтобы не навредить себе больше и не впасть в апатию, я не стала больше его пить и к этому врачу больше не ходила. Моральную поддержку я стала искать в себе сама.

Почти никто из моих друзей не знает, что у меня серьезное заболевание. Один близкий человек узнал, я рассказала, но потом немного жалела. Он стал очень волноваться за меня. Когда я увидела, что он смотрит на меня как на жертву, я решила, что не хочу, чтобы все беспокоились. Не хотела показаться слабой.

Ты молода, у тебя много планов, и вдруг ты уже не можешь жить полноценно, врачи говорят, что тебе нельзя заниматься активными видами деятельности и работа твоя тебе не подходит — слишком большая физическая нагрузка. Поэтому о своей особенности я молчала.

За несколько месяцев до того, как у меня развился ревматоидный артрит, я сменила сферу деятельности и стала работать бариста. Мне хотелось развиваться в кофейной индустрии, у меня был план на несколько лет. И вот ты приходишь на работу и понимаешь, что не можешь сжать руку, чтобы приготовить кофе, тебе просто не хватает сил делать то, что ты любишь.

Сейчас я просыпаюсь в 6 утра, принимаю таблетку метипреда и продолжаю спать. Так начинается каждое мое утро с 2014 года. Раз в неделю ставлю укол основного лекарства. Таких страшных болей, как раньше, нет, лекарства помогают. Но я всё же боюсь просто удариться пальцем или локтем — суставы реагируют. Несмотря на то что мне стало легче, мне нельзя бегать, под запретом ударные нагрузки, нельзя заниматься активным спортом в принципе. Так что пробежать марафон или проехать на велосипеде длительный маршрут я не смогу.

Но я прошла этап принятия.

Болезнь ограничивает мою жизнь, но я не стала заложником своего тела. Я по-прежнему хожу в спортзал, занимаюсь силовыми упражнениями, параллельно занимаюсь йогой.

Я не разлюбила прогулки, я научилась быть спокойнее. Ведь сначала казалось, что все вокруг бодрые и сильные и только ты такой слабак. Но потом ты учишься быть более плавным и летящим, узнаешь, как можешь сбалансировать самого себя.

Ощущая эту гармонию и каждый день находя силы на борьбу, я поняла, что не готова оставлять любимое дело — кофейную индустрию. Сейчас я открыла в Петербурге свою кофейню — «Щегол». И не собираюсь останавливаться на достигнутом. В этом году планирую запустить еще несколько проектов.

Я подошла к черте, когда могу бороться со своими страхами, связанными с заболеванием. Я понимаю, что если такая проблема была у меня, то она может быть и у других людей с РА. И мне важно показать, что мы не одиноки, что мы можем найти поддержку.

У нас в Петербурге есть группа активистов из «Спасибо», они устанавливают по всему городу контейнеры, куда можно сдавать вещи. Я обратилась к ним за помощью, чтобы мы сделали проект для людей с ревматоидным артритом, и они согласились. Сейчас мы разрабатываем концепцию. Точно знаю, что хочу открыть место, куда все смогут приходить и обсуждать свои проблемы, связанные с заболеванием, и получать помощь.

Но пока центра нет, я могу лишь дать несколько советов:

— Если у вас ревматоидный артрит либо есть подозрение на него, сразу идите к врачу, ищите хорошего специалиста — вам с ним долго по пути.

В какие-то моменты я прекращала терапию без одобрения врача: мне казалось, что я выздоровела, — не делайте так, РА — коварное заболевание, потом может быть хуже.

— Надо помнить: как бы больно ни было, наступит день, когда боли не будет, главное — не опускать руки и подобрать лечение!

— Еще нужно делать зарядку. По утрам ты чувствуешь себя настолько скованно, будто твое тело сжалось в комок. Но проходит время — обязательно нужно сделать зарядку, очень медленную, прощупать все косточки и мышцы. Это помогает.

Ну и одевайтесь теплее, конечно! Говорят, это защищает от многих заболеваний.

knife.media

Анемия при ревматоидном артрите лечение

Основными факторами развития А при РА считаются угнетение эритроидного ростка с укорочением жизни эритроцитов на фоне факторов воспаления, изменение продукции эндогенного эритропоэтина, возможный дефицит железа, прием некоторых базисных цитостатических препаратов [10]. Важно отметить, что для развития анемии у больных РА наиболее значимой является выраженная активность провоспалительных цитокинов, и, в частности, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [4]. Так, по данным экспериментальных исследований установлено, что ФНО-α непосредственно угнетает костномозговую дифференцировку эритроцитарных предшественников, а также влияет на продукцию и активность эритропоэтина [6]. Между тем динамика провоспалительных факторов и возможность коррекции А на фоне терапии генноинженерными биологическими агентами при РА практически не исследованы. До сих пор не разработан четкий клинический алгоритм коррекции анемического синдрома на фоне различных схем базисной терапии РА. Назначение препаратов железа при этом виде анемии без подтвержденного дефицита железа патогенетически не обосновано. Имеются единичные указания о возможной эффективности препаратов рекомбинантного эритропоэтина при анемии у больных РА [5] без уточнения алгоритма его применения, недостаточно также определен риск возможных осложнений при такой терапии. Важно отметить, что имеются фундаментальные предпосылки для возможной коррекции анемического синдрома при РА за счет использования генноинженерных антицитокиновых препаратов, в то же время до последнего времени известна только одна работа Doyle M. K. etal. [3], в которой содержатся указания о возможной способности инфликсимаба корригировать проявления анемии при РА.

Целью настоящего исследования явилось изучение возможной динамики некоторых клинико-иммунологических параметров на фоне курса терапии генно-инженерным биологическим агентом инфликсимабом у больных ревматоидным артритом с анемией.

Материалы и методы

Работа выполнена в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (пересмотр 2008 г.). У всех пациентов получено письменное согласие об участии в исследовании. В исследование включено 50 пациентов серопозитивным РА (10 мужчин, 40 женщин) средней и высокой степени активности в возрасте 48,1±10,4 лет c наличием умеренно выраженной анемии. Диагноз РА устанавливался в соответствии с критериями действующих классификаций Американской ревматологической ассоциации и Ассоциации ревматологов России. Анемия верифицировалась в соответствии с рекомендациями ВОЗ — при уровне гемоглобина ниже 130 г/л для мужчин и ниже 120 г/л у женщин.Пациенты получали длительную комбинированную терапию метотрексатом в средней дозировке 12,5±7,3 мг/нед. и инфликсимабом в дозе 3 мг/кг внутривенно, капельно, по официально рекомендованной схеме: исходно, через 2, 6 и далее каждые 14 недель. Полный курс лечения инфликсимабом проведен 20 пациентам (1 пациент выбыл из исследования по техническим причинам, у 1 — терапия была прервана в связи с развитием герпес-вирусной инфекции). Основную группу сравнения составили пациенты с РА и анемией, получавшие только метотрексат в качестве базисной терапии (n=30). На момент включения в исследование срок приема метотрексата в обеих группах составил 48,6±10,7 месяцев. Обе группы также получали нестероидный противовоспалительный препарат нимесулид в сопоставимых дозах и в течение одинакового срока терапии. Контрольную группу составили здоровые доноры с сопоставимыми возрастно-половыми показателями (n=20).

Выраженность болевого синдрома оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), индексу активности заболевания DAS28. Показатели гемограммы, сывороточные концентрации С-реактивного белка (СРБ), ревматоидного фактора (РФ) определялись с помощью автоматических анализаторов. Сывороточную концентрацию эритропоэтина-α (ЭПО-α), ферритина, трансферрина, ФНО-α, интерлейкина-10 (ИЛ-10) исследовали с помощью иммуноферментного анализатора Statfax 2100 с использованием готовых наборов реактивов для иммуноферментного анализа (производители — ООО «Протеиновый контур», «Алкор-Био» — РФ, «Axis-Shield Diagnostics» — США) в исходном состоянии, а также через 6 и 14 недель после терапии. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы Statistica 6.0 с использованием непараметрических методов. Данные представлены в виде медианы и 25, 75 процентилей), различия между группами оценивали с использованием критериев Манна — Уитни и Вилкоксона.

Результаты и обсуждение

В таблице 1 представлена сравнительная динамика основных клинико-лабораторных показателей активности РА и анемического синдрома на фоне двух схем терапии.

В исходном состоянии, согласно критериям включения в исследование, у пациентов обеих групп имелась анемия хронического воспаления. При оценке характера анемии установлено, что показатели трансферрина в обеих группах не отличались от контрольных значений, т.е. признаков железодефицита не регистрировалось. Концентрация ферритина,

Таблица 1. Динамика основных клинико-лабораторных параметров активности ревматоидного артрита и анемического синдрома на фоне курсовой терапии инфликсимабом

Показатель

Контроль

(n=20)

www.science-education.ru

Роль гепсидина в развитии анемии у больных ревматоидным артритом

Полный текст:

Аннотация

Список литературы

Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. New Eng J Med 2005;352(10):1011-23.

Nikolaisen C., Figenschau Y., Nossent J.C. Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6-mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality. J Rheumatol 2008;35(3):380-6.

Jaworski J., Maslinski W., Pazdur J. et al. Decreased expression of integrins by hematopoietic cells in patients with rheumatoid arthritis and anemia: relationship with bone marrow cytokine levels. J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18(1):17-21.

Nissenson A.R., Goodnough L.T., Dubois R.W. Anemia: not just an innocent bystander? Arch Intern Med 2003;163:1400-4.

Левина А.А., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В. и др. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа. Педиатрия 2008;8(1):67-75.

Andrews N.C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link. J Clin Invest 2004;113:1251-3.

Ganz T. Hepcidin in iron metabolism. Curr Opin Hematol 2004;11(4):251-4.

Pigeon C., Ilyin G., Courselaud B. et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001;7811 -9.

Nicolas G., Chauvet C., Viatte L. et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest 2002;(110):1037-44.

Nemeth E., Valore E.V., Territo M. et al. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acutephase protein. Blood 2003;101:2461-3.

Nemeth E., Rivera S., Gabayan V. et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004;113:1271-6.

Галушко Е.А. Анемия хронического заболевания. Науч-практич ревматол 2009;3(Прил.):70-8.

Галушко Е.А., Левина А.А., Муравьев Ю.В. Дифференциальная диагностика характера анемии у больных ревматоидным артритом. Науч-практич ревматол 2003;3:23-6.

Demirjian S.G., Nurko S. Anemia of chronic kidney disease: when normalcy becomes undesirable. Cleve Clin J Med 2008;75(5):353-6.

Masson C. Rheumatoid anemia. Joint Bone Spine 2011;78(2):131-7.

Kim H.R., Kim K.W., Yoon S.Y. et al. Serum pro-hepcidin could reflect disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J Korean Med Sci 2010;25(3):348-52.

Demirag M., Haznedaroglu S.R., Banu S.K. et al. Circulating hepcidin in the crossroads of anemia and inflammation associated with rheumatoid arthritis. Inter Med 2009;48:421-6.

Jayaranee S., Sthaneshwar P., Sokkalingam S. Serum prohepcidin concentrations in rheumatoid arthritis. Pathology 2009;41(2):178-82.

Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthr Rheum 2008;58(10):2968-80.

Насонов Е.Л., Панасюк Е.Ю., Булдаков С.Г. и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба при ревматоидном артрите (промежуточные результаты российского многоцентрового исследования). Науч-практич ревматол 2010;2:21-30.

Для цитирования:

Галушко Е.А., Belenky D.A., Александрова Е.Н., Kashnikova L.N. Роль гепсидина в развитии анемии у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012;50(3):19-24. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2012-704

For citation:

Galushko E.A., Belenky D.A., Aleksandrova E.N., Kashnikova L.N. Role of hepcidin in the development of anemia in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2012;50(3):19-24. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1995-4484-2012-704

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

rsp.ima-press.net

Анемия при ревматоидном артрите лечение

И.Е. Шахбазян, Е.И. Алексеева
Протокол лечения ювенильного ревматоидного артрита

Кафедра детских болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — хроническое воспалительное заболевание суставов неизвестной этиологии, характеризующееся сложным аутоиммунным патогенезом, неуклонно прогресси рующим течением, возможным вовлечением в процесс внутренних органов и частым развитием инвалидности у детей.

Многие врачи пользуются отечественной классификацией ЮРА, однако наиболее принятой в последнее время является классификация, разработанная Американской коллегией ревматологов.

ЮРА с системными проявлениями (интермитти рующая лихорадка, ревматоидная сыпь, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, полисерозит, миалгии, артралгии, лейкоцитоз и анемия). В зависимости от количества пораженных суставов и преобладания тех или иных системных проявлений выделяют:

А) олигоартрит с преобладанием экссудативных изменений в суставах в сочетании с интермиттирующей лихорадкой, ревматоидной сыпью, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, полисерозитом, гиперлейкоцитозом, анемией (согласно отечествен ной классификации — аллергосептический вариант ЮРА);

В) полиартрит или генерализованный артрит с преобладанием пролиферативных изменений в суставах, быстрым развитием деформации суставов, контрактур и поражением шейного отдела позвоночника в сочетании с лимфаденопатией, гепатоспленомегали ей, анемией, умеренным лейкоцитозом, реже лихорадкой, сыпью и полисерозитом (согласно отечественной классификации — вариант Стилла)

2. Полиартикулярный вариант ЮРА без системных проявлений:

A) серопозитивный подтип (с наличием ревматоидного фактора — РФ);

B) серонегативный подтип (без РФ)

3. Олигоартикулярный вариант ЮРА без системных проявлений:

A) подтип с наличием антинуклеарного фактора, без РФ и с высоким риском развития иридоциклита;

B) подтип с наличием антигена гистосовмести мости HLA B27, без РФ и с повышенным риском развития иридоциклита

Заболевание, в клинической картине которого преобладают лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, гиперлейкоцитоз в сочетании с артралгиями, но без стойкого артрита, рассматривается в качестве ревматоидоподобного заболевания (псевдосепсис Висслера—Фанкони).

Лечебная тактика в значительной степени определяется формой заболевания. Сначала приведем протокол лечения полиартикулярных и олигоартикулярных вариантов ЮРА.

Полиартикулярный вариант ЮРА

A) серопозитивный подтип (с наличием РФ)

В этой группе больных преобладают девочки школьного возраста. Клинические проявления: симметричный полиартрит с деформацией суставов у 50% больных, со снижением массы тела и отставанием в росте.

Целесообразно следующее лечение: раннее начало базисной терапии, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), внутрисуставное введение глюкокортикоидов (ГК) при наличии синовита, местная терапия противовоспалительными мазями и гелями, массаж, ЛФК, реабилитационные мероприятия (ввиду частого развития инвалидности, связанной с деформацией суставов).

В) серонегативный подтип (без РФ)

Этот вариант может сопровождаться внесустав ными клиническими проявлениями (субфебрилитет, реакция ретикулогистиоцитарной системы, кардит). Частота развития инвалидности достигает 15%.

Целесообразна та же схема лечения, что и при подтипе «А». В случаях присоединения внесуставных проявлений показаны сеанcы пульс-терапии ГК, при обнаружении вирусной или вирусно-бактериальной инфекции — курсы антибактериальной терапии, включая внутривенное введение человеческого иммуноглобулина.

Олигоартикулярный вариант ЮРА

А) подтип с наличием антинуклеарного фактора, без РФ и с высоким риском развития иридоциклита

Иначе называется «болезнью маленьких девочек» (так как возникает в возрасте от нескольких месяцев до 3 лет). Клинические проявления: в основном поражаются голеностопные и коленные суставы, поражение других суставов наблюдается редко; у 30—50% больных развивается иридоциклит. Артрит протекает доброкачественно, остаточные офтальмоло гические изменения (в том числе слепота) отмечаются у 10—20% больных.

Целесообразно следующее лечение: НПВП в сочетании с базисными препаратами, местное лечение суставов, при наличии синовита — внутрисуставное введение ГК, постоянное наблюдение окулиста.

Местное лечение иридоциклита проводится окулистом и включает раннее назначение мидриатиков в виде инстилляций, субконъюнктивальных инъекций атропина, скополамина, адреналина и ГК (преднизолона и дексаметазона). При наличии осложнений (катаракта) показано хирургическое лечение.

В) подтип с наличием антигена гистосовмести мости HLA B27, без РФ и с повышенным риском развития иридоциклита

В этой группе преобладают мальчики школьного возраста с поражением крупных суставов нижних конечностей — коленных, тазобедренных и крестцово-подвздошных. Острый иридоциклит возникает у 5—10% больных. Необходимо исключить хламидийную инфекцию, псориаз.

Целесообразна та же схема лечения, что и при подтипе «А». При обнаружении хламидийной инфекции показаны антибиотики класса макролидов в сочетании с иммуномодуляторами.

Схемы применения базисных препаратов:

Метотрексат — по 7,5—10 мг/м 2 /нед. Курс лечения не менее 2 лет. Может оказывать гепатотоксическое действие.

Плаквенил — при массе тела >33 кг по 6,5 мг/кг/сут. Курс лечения длительный. Основной побочный эффект — развитие ретинопатии.

Сульфасалазин — по 30—40 мг/кг/сут (дозу следует повышать до расчетной постепенно). Курс лечения длительный. Может оказывать гепатотоксическое действие и вызывать цитопению (преимущест венно лейкопению).

Схемы применения НПВП:

Вольтарен — по 2—3 мг/кг/сут. Основной побочный эффект (как у большинства НПВП) — язвенные поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Можно принимать в течение многих лет под контролем гастроскопии.

Бруфен (ибупрофен) — по 30—40 мг/кг/сут в течение длительного времени (от нескольких месяцев до нескольких лет). Может оказывать гепатотоксическое действие.

Напроксен (напросин) — по 10—20 мг/кг/сут в течение длительного времени (от нескольких месяцев до нескольких лет). Можно назначать только детям после 10 лет.

Флугалин (флурбипрофен) — по 5 мг/кг/сут в течение 2—3 мес.

Реже применяют аспирин — по 60—80 мг/кг/сут, но не более 2,5—3,0 г/сут. Курс лечения 2—3 мес.

Системные варианты ЮРА

У части больных до появления суставного синдрома в клинической картине преобладают лихорадка, ревматоидная сыпь, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, полисерозит, гиперлейкоцитоз, анемия, миалгия, артралгия. Это состояние расценива ется как ревматоидоподобное заболевание (псевдосепсис Висслера—Фанкони), которое в последующем может трансформироваться в ЮРА.

Цель лечения — купирование системных проявлений, суставного синдрома (при его наличии) и активности интеркуррентной инфекции. Для этого применяются:

1) пульс-терапия метилпреднизолоном в низких дозах (достижение быстрого противовоспалительно го эффекта). Доза препарата — по 5—10 мг/кг на 1 введение; число введений от 1 до 5 каждый день или через день в зависимости от выраженности миоперикардита, пневмонита, васкулита, полисерозита, лихорадки;

2) иммуноглобулин для внутривенного введения (достижение заместительного и «мягкого» иммуносупрессивного эффекта). Доза препарата — по 0,3—1 г/кг на курс; вводится ежедневно или через день в зависимости от тяжести состояния;

3) антибиотики (при системных проявлениях, лейкоцитозе с нейтрофильным сдвигом влево, наличии активной интеркуррентной инфекции). Предпочтение следует отдавать препаратам широкого спектра действия (аминогликозиды — лучше амикацин, цефалоспорины третьего и четвертого поколений и др.), назначая их внутривенно или внутримышечно в течение 7—10 дней; доза препарата зависит от возраста больного;

4) внутрисуставное введение метилпреднизо лона или дипроспана (при наличии экссудата, болевого синдрома и нарушения функции позволяет купировать суставной синдром, пролонгировать противовоспалительный эффект пульс-терапии метилпреднизолоном). Доза препаратов при введении в крупные суставы — 1,0 мл; в средние — 0,5—0,7 мл; в мелкие суставы кистей — 0,1—0,2 мл. В каждый сустав ГК вводятся не чаще 1 раза в 1—3 мес;

5) пероральные ГК (при неэффективности пульс-терапии метилпреднизолоном, внутрисуставного введения ГК, терапии иммуноглобулином для внутривенного введения) в дозе 0,2—0,3 мг/кг/сут, но не более 0,5 мг/кг/сут; длительность приема — не более года. Пероральные ГК нецелесообразно использовать в качестве препаратов первого ряда для длительного лечения ЮРА, учитывая их тяжелые побочные эффекты;

6) НПВП — наиболее безопасен и эффективен вольтарен в дозе 2—3 мг/кг/сут;

7) симптоматическая терапия.

Истинные системные варианты ЮРА

Системный вариант ЮРА с олигоартритом (аллергосептический вариант ЮРА)
Системный вариант ЮРА с генерализованным артритом (вариант Стилла)

Цель терапии — купирование системных проявлений, активности интеркуррентной инфекции и суставного синдрома, предотвращение прогрессирования структурных изменений в суставах и развития инвалидности.

При наличии опасных для жизни системных проявлений тактика лечения аналогична таковой при псевдосепсисе Висслера—Фанкони.

Кроме того, применяются иммуносупрессивные препараты — циклоспорин А и метотрексат. Показания к назначению метотрексата в низких дозах (5—10 мг/м 2 /нед): вариант Стилла у детей дошкольного и школьного возраста, пограничная с суставной полиартикулярной формой ЮРА без опасных для жизни системных проявлений, без развития инвалидно сти и гормональной зависимости. Показания для назначения циклоспорина А: тяжелое течение аллергосептического варианта ЮРА и варианта Стилла — полиартикулярный или генерализованный суставной синдром; функциональная недостаточность суставов с возможным ограничением способности к самообслуживанию; непрерывно рецидивирующее течение заболевания со значительно повышенными СОЭ (>40 мм/ч), содержанием С-реактивного белка и иммуноглобулина G в сыворотке крови; коксит, асептический некроз головок бедренных костей; гормональная зависимость.

Дозы циклоспорина А: при аллергосептическом варианте ЮРА — по 4,0—4,5 мг/кг/сут; при варианте Стилла — по 3,5—4,0 мг/кг/сут; при наличии коксита и асептического некроза головки бедренной кости — по 4,5—5,0 мг/кг/сут.

Сроки назначения иммуносупрессивных препаратов — в течение первого и не позднее второго года болезни; продолжительность лечения — не менее 2 лет. Отменить препараты можно в случае сохранения клинико-лабораторной ремиссии в течение года.

Критерии безопасности — оценку показателей функции печени, почек и общий анализ крови следует повторять каждые 2 нед. Артериальное давление у больных, получающих циклоспорин А, надо измерять ежедневно.

Сопутствующая терапия — для уменьшения вероятности развития побочных эффектов метотрексат и циклоспорин А должны применяться в сочетании не более чем с одним препаратом группы НПВП (вольтарен, бруфен). При этом дозу НПВП следует снизить в 1,5—2 раза, а при лечении циклоспорином А НПВП вообще можно отменить. Допускается сочетанное применение иммуносупрессивных препаратов с пероральными ГК.

Тактика отмены пероральных ГК — категоричес ки противопоказана отмена преднизолона, назначенного в дозе 1,0 мг/кг/сут и выше, в течение 2—4 мес после достижения терапевтического эффекта; не менее 6 мес ребенок должен получать поддержива ющую дозу (как правило, 5—10 мг/сут). Скорость снижения дозы ГК определяется исходной суточной дозой. При исходной дозе 15 мг/сут и более ее снижение должно составлять по 1,25 мг 1 раз в 3—4 дня. При снижении исходной дозы с 15 до 10 мг/сут — по 1,25 мг 1 раз в 5—7 дней. При снижении исходной дозы с 10 до 5 мг/сут — по 1 /8 таблетки через день (в течение 5 дней ребенок находится на интермиттиру ющем режиме лечения, т.е. получает по четным дням исходную дозу препарата, а по нечетным она снижается на 1 /8 таблетки. В отсутствие синдрома отмены в течение следующих 5 дней ребенок постоянно принимает исходную дозу препарата без 1 /8 таблетки). При снижении исходной дозы с 5 мг/сут до полной отмены — по 1 /8 таблетки 1 раз в 1,5 мес (2 нед интермиттирующего приема, а затем 4 нед постоянно го приема в новом дозовом режиме вплоть до полной отмены).

Таким образом, раннее проведение дифференци рованной патогенетической терапии ЮРА позволит купировать системные проявления, предотвратить деструкцию суставов, снизить частоту развития инвалидности и повысить качество жизни детей.

www.mediasphera.ru

Читать еще:  Боли в тазобедренном суставе правом боку
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector